Forskolin通过抑制Hippo/YAP通路介导的胆管反应与纤维化缓解胆汁淤积性肝病

本研究发现植物活性成分Forskolin（FSK）通过激活腺苷酸环化酶（ADCY）升高cAMP水平，进而磷酸化LATS1/2与YAP1，抑制YAP/TEAD转录活性，显著改善胆管结扎（BDL）模型大鼠的肝功能指标（ALT/AST/ALP/GGT）、炎症因子（IL-6/IL-1β/CXCL1/2）及纤维化标志物（COL1A1/α-SMA），其综合疗效优于一线药物熊去氧胆酸（UDCA），为临床治疗胆汁淤积性肝病（CLD）提供了新策略。

　　

Highlight

通过同源建模与分子对接技术，我们证实Forskolin（FSK）能稳定结合所有人类腺苷酸环化酶（ADCY1–10）亚型，激活上游cAMP信号。在胆管结扎（BDL）诱导的胆汁淤积性肝病大鼠模型中，FSK治疗显著改善肝功能（ALT、AST、ALP、GGT）与胆汁淤积指标（胆红素、胆汁酸），并有效抑制炎症因子（IL-6、IL-1β、CXCL1、CXCL2）表达。组织学分析显示FSK能维持肝脏结构完整性、抑制胆管反应（DR），并下调胆管标志物CK19/EpCAM表达。

Discussion

Hippo/YAP信号通路失调是胆汁淤积性肝病（CLD）发病的关键机制。本研究首次系统比较FSK与标准药物UDCA在调控该通路中的效能。结果表明，FSK通过激活ADCY-cAMP轴，促进LATS1/2和YAP1磷酸化，抑制YAP/TEAD转录复合物活性，从而多重抑制胆管反应、炎症反应与纤维化进程。UDCA虽能部分调节Hippo/YAP通路，但FSK表现出更全面的治疗优势。

Conclusion:

本研究有力证明FSK具有多靶点治疗潜力，可通过ADCY-cAMP-Hippo/YAP轴同步缓解炎症、胆管反应与纤维化进程。鉴于UDCA对进展型CLD疗效有限，FSK有望成为临床转化的重要候选药物。