TGF-β1通过调控ROCK信号通路介导间质性膀胱炎上皮-间质转化机制研究

本研究发现TGF-β1通过激活ROCK信号通路诱导上皮-间质转化（EMT），从而推动间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的纤维化进程。研究证实使用TGF-β受体抑制剂（SB505124）和ROCK抑制剂（Y-27632）可逆转EMT表型，为IC/BPS提供了新的治疗靶点和潜在生物标志物。

　　

^Highlight

^{Interstitial cystitis involves bladder injury and fibrosis}

为探究IC/BPS中EMT的具体机制，研究团队成功构建了大鼠IC/BPS模型。通过von Frey纤毛测试评估发现，IC/BPS大鼠的耻骨联合区机械退缩阈值显著低于正常组，且随着给药频次增加阈值持续降低（图2A）。这表明CYP诱导的模型成功再现了间质性膀胱炎的机械性痛觉超敏特征。

通过ELISA检测发现，IC/BPS大鼠血清中TGF-β1水平显著升高（图2B）。H&E染色显示模型组膀胱黏膜层出现大量炎症细胞浸润，黏膜下层充血水肿（图2C）。Masson三色染色更揭示出模型组膀胱组织中存在大量蓝色胶原纤维沉积（图2D），这些结果共同证实CYP诱导成功引发了膀胱损伤和纤维化进程。

Western blot分析显示，与正常组相比，IC/BPS组膀胱组织中TGF-β1、ROCK1、ROCK2蛋白表达均显著上调（图2E）。免疫组化结果进一步证实纤维化相关蛋白（vimentin、N-cadherin、FSP-1、α-SMA）在模型组中表达增强，而上皮标志物E-cadherin表达下降（图2F）。这些分子变化表明EMT过程在IC/BPS膀胱纤维化中被激活。

^Discussion:

临床上，化疗药物CYP可通过其毒性代谢物丙烯醛直接损伤膀胱上皮细胞，破坏膀胱屏障功能并引发黏膜炎症和纤维化（Hu等，2008）。基于这些临床特征，CYP诱导的啮齿类动物模型已成为研究IC/BPS的经典实验模型。本研究通过腹腔注射CYP成功构建了大鼠IC/BPS模型，观察到机械性痛觉过敏、血清TGF-β1水平升高以及膀胱组织纤维化等典型病理特征。

值得注意的是，TGF-β1作为EMT的核心诱导因子，在IC/BPS发病机制中扮演着关键角色。本研究首次揭示TGF-β1通过激活ROCK信号通路调控EMT进程——当使用TGF-β受体抑制剂SB505124处理后，不仅TGF-β1表达下降，ROCK和纤维化相关蛋白的表达也同步降低；而使用ROCK抑制剂Y-27632虽不影响TGF-β1水平，却能有效逆转EMT表型。这表明ROCK作为TGF-β1的下游效应器，在EMT调控中发挥着承上启下的关键作用。

这些发现为IC/BPS的治疗提供了新的视角：靶向TGF-β1/ROCK信号轴可能成为缓解膀胱纤维化和疼痛症状的有效策略。特别是ROCK抑制剂Y-27632展现出的治疗潜力，为开发特异性靶向药物指明了方向。

^Conclusion

本研究证实TGF-β1通过调控ROCK介导IC/BPS中的EMT进程，揭示了一条潜在的调控通路。药理学阻断实验表明，SB505124（TGF-β受体抑制剂）和Y-27632（ROCK抑制剂）均可逆转EMT变化，证明该通路具有可靶向性。因此，TGF-β1和ROCK构成了IC/BPS可行的治疗靶点，该信号轴代表了一个可药用的纤维化瓶颈，为立即可测试的生物标志物和治疗干预提供了新方向。