综述：心脏肥大的十字路口：机制见解与新兴多模式治疗策略

本综述系统探讨了高同型半胱氨酸血症（HHcy）通过上调可溶性环氧化物水解酶（sEH）导致血管周围脂肪组织（PVAT）功能紊乱的机制，并提出抑制sEH可增加环氧二十碳三烯酸（EETs）水平，从而恢复PVAT的抗收缩/血管舒张功能，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

引言

血管周围脂肪组织（PVAT）作为血管系统的活性组分，通过释放脂联素、一氧化氮（NO）和硫化氢等分子参与血管张力调节。高同型半胱氨酸血症（HHcy）是心血管疾病的独立危险因素，既往研究多聚焦于其对血管内皮和平滑肌的损害，而其对PVAT功能的影响机制尚不明确。本研究首次揭示同型半胱氨酸通过干扰环氧二十碳三烯酸（EETs）代谢途径导致PVAT功能紊乱，并探讨靶向可溶性环氧化物水解酶（sEH）的治疗潜力。

方法

研究采用蛋氨酸饮食诱导的HHcy大鼠模型及体外同型半胱氨酸孵育模型。通过比较PVAT完整（PVAT+E+）、PVAT去除（PVAT-E?）、内皮去除（PVAT+E?）及两者均保留（PVAT+E+）的主动脉环血管反应性，评估PVAT的抗收缩功能。采用液相色谱-质谱联用技术检测PVAT中EETs含量，Western blot和荧光底物法分析sEH表达与活性。通过移植PVAT至去血管周围脂肪的主动脉，验证其调节血管张力的能力。

结果

体内外实验均显示，同型半胱氨酸显著增强苯肾上腺素和KCl诱导的血管收缩反应，并减弱乙酰胆碱介导的血管舒张作用。HHcy大鼠PVAT中8,9-EET、11,12-EET和14,15-EET水平显著降低，同时sEH表达与活性上调。sEH抑制剂TPPU处理可逆转上述变化：抑制sEH活性、提升EETs水平，并恢复PVAT的抗收缩/舒张功能。移植TPPU处理的HHcy大鼠PVAT至HHcy大鼠主动脉，可显著抑制后者收缩性。进一步实验证实，11,12-EET与14,15-EET可直接诱导去内皮主动脉环舒张。

讨论

本研究首次明确EETs是PVAT来源的血管舒张因子，其代谢失衡是HHcy导致PVAT功能障碍的关键机制。sEH激活导致EETs水解为活性较低的二羟基二十碳三烯酸（DHETs），削弱PVAT对血管的保护作用。靶向sEH不仅可恢复EETs水平，还能改善血管反应性，为HHcy相关心血管疾病提供了新型治疗策略。未来需深入探索EETs在PVAT中的细胞来源、信号通路及其与其他血管活性因子（如NO、硫化氢）的交互作用。

结论

EETs是PVAT衍生的舒张因子，同型半胱氨酸通过上调sEH表达与活性降低EETs水平，导致PVAT功能损害。sEH抑制剂TPPU可通过增加EETs含量恢复PVAT的血管保护作用，表明靶向sEH-EETs轴是治疗HHcy相关血管病变的潜在策略。