抑制可溶性环氧化物水解酶改善高同型半胱氨酸血症诱导的血管周围脂肪功能障碍——揭示环氧二十碳三烯酸（EETs）的新型血管舒张功能

本研究首次揭示环氧二十碳三烯酸（EETs）作为血管周围脂肪组织（PVAT）源性舒张因子的关键作用，证实高同型半胱氨酸血症（HHcy）通过上调可溶性环氧化物水解酶（sEH）导致EETs水平下降，而sEH抑制剂TPPU能有效逆转PVAT功能损伤，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

本研究首次证实EETs是PVAT源性血管舒张因子，揭示同型半胱氨酸通过上调sEH导致EETs损耗的分子机制，为sEH靶向治疗提供理论依据。

Objectives

高同型半胱氨酸血症（HHcy）已知损伤血管内皮和平滑肌。我们新近发现同型半胱氨酸亦损害血管周围脂肪组织（PVAT）功能，但其机制尚未明确。本研究通过揭示环氧二十碳三烯酸（EETs）在PVAT抗收缩/血管舒张活性中的作用，深化对HHcy诱导PVAT功能障碍的机制理解，并探索靶向可溶性环氧化物水解酶（sEH）的治疗潜力。

Methods

采用蛋氨酸饮食诱导的HHcy大鼠模型及体外同型半胱氨酸孵育模型。研究保留PVAT和内皮（PVAT+E+）、同时去除PVAT与内皮（PVAT-E-）、仅保留PVAT（PVAT-E+）或仅保留内皮（PVAT+E-）的主动脉环血管反应性。检测主动脉PVAT中EETs含量、sEH表达与活性，并将PVAT移植至去血管外周组织的主动脉进行功能验证。

Results

体内外实验均显示：同型半胱氨酸增强苯肾上腺素和KCl诱导的血管收缩反应，并减弱乙酰胆碱介导的血管舒张效应，该现象与内皮存在与否无关。HHcy大鼠主动脉PVAT中8,9-EET、11,12-EET、14,15-EET水平显著降低，体外实验中11,12-EET与14,15-EET减少，且均伴随sEH表达与活性升高。sEH抑制剂TPPU处理可抑制sEH活性并提升PVAT中EETs水平，同时恢复PVAT的抗收缩/舒张功能。来自TPPU处理组的PVAT可显著抑制HHcy大鼠主动脉收缩性。11,12-EET与14,15-EET均能诱导去内皮主动脉（PVAT-E-）产生舒张反应。

Conclusions

EETs是PVAT源性舒张因子。抑制sEH可阻止同型半胱氨酸引起的PVAT中EETs损耗，从而改善PVAT的抗收缩/血管舒张功能。