靶向sEH调控PVAT源性EETs改善高同型半胱氨酸血症血管功能障碍的机制研究

本研究首次揭示环氧二十碳三烯酸（EETs）作为血管周围脂肪组织（PVAT）源性舒张因子的作用，证实高同型半胱氨酸血症（HHcy）通过上调可溶性环氧化物水解酶（sEH）活性导致EETs降解，进而削弱PVAT的抗收缩功能。采用sEH抑制剂TPPU可逆转该过程，为HHcy相关血管病变提供了新治疗策略。

　　

Highlight

Homocysteine attenuates the anti-contractile activity of PVAT

体内外实验均表明，同型半胱氨酸能显著增强苯肾上腺素和KCl诱导的血管收缩反应，并削弱乙酰胆碱介导的血管舒张效应（无论内皮是否完整）。在高同型半胱氨酸血症（HHcy）大鼠的主动脉PVAT中，8,9-、11,12-和14,15-环氧二十碳三烯酸（EETs）水平显著降低，而体外同型半胱氨酸干预则特异性减少11,12-和14,15-EETs。这一现象与可溶性环氧化物水解酶（sEH）表达及活性上调密切相关。使用sEH抑制剂TPPU处理后可抑制sEH活性、提升PVAT中EETs浓度，并成功恢复PVAT的抗收缩/血管舒张功能。从TPPU处理的HHcy大鼠分离的PVAT可显著抑制HHcy大鼠主动脉的收缩性，而11,12-EET和14,15-EET均能直接诱导去内皮主动脉的舒张反应。

Discussion

本研究首次揭示：1）EETs是PVAT源性的血管舒张因子；2）同型半胱氨酸通过上调sEH表达与活性降低PVAT中EETs水平；3）抑制sEH可阻止同型半胱氨酸引起的EETs损耗，从而改善PVAT功能。尽管对PVAT生物学特性及其与心血管疾病关联的认知不断深入，EETs在PVAT中的具体作用机制仍需进一步探索。本研究为HHcy相关血管病变的干预提供了新靶点。

Conclusions

EETs是PVAT源性的血管舒张因子。抑制sEH能够防止同型半胱氨酸诱导的PVAT中EETs流失，从而改善其抗收缩/血管舒张活性。