新型硒吡唑衍生物SePy通过调控单胺能系统改善LPS诱导的小鼠抑郁样行为：体内外及计算生物学研究

本研究首次揭示硒吡唑化合物（SePy）通过抑制单胺氧化酶（MAO-A/MAO-B）活性调控单胺能系统，显著改善脂多糖（LPS）诱导的小鼠抑郁样行为（TST/FST）。体外对接显示其与异卡波肼抑制效力相当，毒性实验提示肝脏安全性良好但需关注肾脏剂量效应，为开发多靶点抗抑郁药物提供了新思路。

　　

Highlight

我们的研究结果揭示SePy通过单胺能调控途径（经MAO抑制机制）在LPS诱导的小鼠模型中发挥抗抑郁样作用，该结论获得体外实验（ex vivo）和计算机模拟（in silico）证据支持。毒理学评估显示未出现显著肝脏指标变化（ALT、AST），但尿素和肌酐升高提示高剂量下可能存在肾脏影响。

Discussion

本研究结果表明，SePy在LPS诱导的小鼠抑郁模型中通过抑制单胺氧化酶（MAO）活性调控单胺能通路，从而发挥抗抑郁样作用。行为学实验（TST和FST）显示SePy显著缩短不动时间，体外酶活检测证实其对前额皮质、海马和小肠中MAO-A和MAO-B的抑制作用。分子对接模拟显示SePy与两种MAO亚型催化位点具有高亲和力，其结合模式与标准抑制剂异卡波肼（isocarboxazide）相当。毒理学数据显示SePy（5-300 mg/kg）在雌性小鼠中未引起显著肝脏损伤（ALT、AST），但尿素与肌酐水平升高表明高剂量下可能对肾脏功能产生影响。实验采用雄性小鼠以规避动情周期引起的激素波动干扰，但后续需在雌性模型中验证结果。本研究首次报道SePy对肠道MAO的抑制作用，为"肠-脑轴"调控抑郁提供了新视角，其多靶点特性（抗氧化、抗炎、MAO抑制）使其成为极具潜力的抗抑郁候选化合物。

Conclusion

本研究证明SePy主要通过调控单胺能通路（MAO抑制机制）在LPS诱导的小鼠模型中产生抗抑郁样效应，同时展现出良好的肝脏安全性。虽发现轻度肾脏指标变化，但仍表明该化合物作为新型抗抑郁药物的开发潜力。后续研究需涵盖雌性动物实验、长期毒理学评估及炎症条件下的药效验证。