PEG分子量对扑热息痛固态分散体相容性影响研究：二元相图构建及其在FDM 3D打印中的应用

本研究针对FDM 3D打印中药物-聚合物相容性关键问题，通过构建扑热息痛(paracetamol)与不同分子量PEG(4000/6000)的二元相图，揭示PEG分子量对药物多晶型（Form I/II）稳定性无显著影响，且药物溶解度与聚合物分子量无关，为开发高质量药用打印 filaments 提供重要热力学依据。

　　

在个性化给药快速发展的时代，熔融沉积建模(Fused Deposition Modeling, FDM) 3D打印技术为药物制剂领域带来了革命性突破。然而，要实现高质量的药物打印，关键在于制备具有合适机械性能和热稳定性的药用丝材(filaments)。其中，药物与聚合物载体之间的相容性直接决定了丝材的质量和最终打印效果。聚乙烯二醇(Polyethylene Glycols, PEGs)因其低熔点和良好的生物相容性，常被用作热熔挤出(Hot Melt Extrusion, HME)工艺中的增塑剂，但不同分子量PEG对药物多晶型稳定性和溶解行为的影响机制尚不明确，这成为制约药用丝材精准设计的瓶颈问题。

针对这一科学问题，巴黎西岱大学的Veronica Ianno’和Philippe Espeau在《Fluid Phase Equilibria》发表了关于PEG分子量对扑热息痛相容性影响的最新研究。该工作通过系统构建扑热息痛与PEG 4000/6000的二元相图，深入探究了聚合物分子量对药物多晶型转变规律和溶解行为的影响机制，为FDM 3D打印药用丝材的分子设计提供了重要理论指导。

研究人员主要采用差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimetry, DSC)和X射线粉末衍射(X-ray Powder Diffraction, XRPD)技术开展实验。通过精确控制温度循环程序（从-20°C至高于PEG熔点20°C的升温过程），模拟HME加工条件，系统分析了不同质量比例(10%-90%)混合物的热行为和多晶型转变。所有实验在干燥空气氛围下进行，使用高纯度(>99%)的扑热息痛和PEG样品，确保了数据的可靠性。

研究结果部分揭示了多个重要发现：

在"材料与方法"部分，研究建立了严格的实验标准。DSC实验采用10K/min的扫描速率，使用高纯度铟进行温度与焓值校准，保证了测量精度。X射线衍射使用铜靶(λ≈1.5406 ?)在2-60°范围内进行扫描，能够准确识别Form I和Form II两种晶型的特征峰。

通过"热分析结果"发现，PEG 4000和6000的熔融特性与文献值存在差异，这主要源于样品的热历史处理不同。首次加热时PEG 4000的熔点为62.8±0.9°C，熔融焓为188.5±1.4 J/g；PEG 6000相应值为63.6±0.7°C和184.7±2.2 J/g。这种变异性凸显了在药物-聚合物体系研究中严格控制热历程的重要性。

"二元相图构建"结果显示，实验测得的液相线明显偏离Schroder-van Laar方程预测的理想行为，表明扑热息痛与PEG之间存在排斥作用。共晶温度低于纯PEG的熔点（PEG 4000体系低3.5°C，PEG 6000体系低2.0°C），这一发现对优化HME加工温度具有重要指导意义。

在"多晶型转变行为"方面，研究发现第二次加热时，扑热息痛主要以其亚稳态Form II形式存在，熔点为159°C，而稳定型Form I的熔点为169°C。XRPD谱图证实了Form II的特征衍射峰，特别是在低药物含量(<65%)条件下，这种转变更加明显。

"组成依赖性研究"揭示了一个有趣现象：当扑热息痛质量分数高于65%时，药物会随机结晶为Form I或Form II。例如在90%药物含量的样品中，5次独立实验有4次形成Form II，1次形成Form I，显示出结晶过程存在一定的随机性。

最重要的是"分子量无关性"的发现：将PEG 1500、4000和6000的数据叠加后，所有液相点都落在同一趋势曲线上，证明扑热息痛在PEG中的溶解行为与聚合物分子量无关。这一突破性发现意味着在 filament 设计中可以灵活选择PEG分子量而不会影响药物溶解特性。

研究结论部分强调，PEGs虽然本身是脆性材料，但其低熔点和对API固态性质的保持能力使其成为3D打印药物的理想载体。通过二元相图研究证实，PEG能够稳定扑热息痛的两种多晶型体而不引起物理化学变化。Form II在首次熔融后获得，这一条件模拟了HME挤出过程中的实际情况，对 filament 配方设计具有直接指导意义。

该研究的重大意义在于首次系统揭示了PEG分子量对药物溶解行为和多晶型稳定性的影响规律，打破了传统认知中聚合物分子量必然影响药物-聚合物相互作用的局限。研究证明可以根据机械性能需求（刚性用于造粒，柔性用于直接打印）自由选择PEG分子量，而无需担心对药物相容性的影响，这为个性化药物制剂的精准设计提供了重要科学依据，将显著推动FDM 3D打印技术在药学领域的应用进程。