基于表型聚类分析揭示心房颤动患者口服抗凝治疗后的差异化风险与预后

本研究针对心房颤动（AF）患者临床异质性高、传统分类方法指导治疗存在局限的问题，通过前瞻性队列研究和层次聚类分析，识别出五种具有不同临床特征和预后的AF表型集群。研究发现，年龄≤75岁且合并症少的患者（集群1）预后最佳，而高龄多病共存（集群5）患者发生血栓栓塞、大出血、主要不良心血管事件（MACE）及死亡的风险最高（aHR 3.31-6.82）。该研究为AF的精准风险分层和个体化管理提供了重要依据，强调了基于表型制定治疗策略的临床价值。

　　

心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）作为临床上最常见的心律失常之一，影响着全球1-2%的人口，且患病率随着人口老龄化和心血管危险因素负担增加而持续攀升。这种疾病不仅本身可能导致心悸、乏力等症状，更严重的是，它显著增加卒中、心力衰竭和死亡的风险，给患者个人和社会带来沉重的健康负担。然而，AF患者的临床表现具有高度的异质性——有的患者年轻且合并症少，有的则年老且多种疾病缠身，这种多样性使得“一刀切”的治疗策略往往难以取得理想效果。传统的AF分类主要依据心律失常的模式（如阵发性、持续性）或持续时间，但这些分类方法难以全面捕捉患者复杂的临床特征、共病情况和远期风险差异。因此，临床迫切需要一种能够更好反映患者整体健康状况、并能指导个体化治疗决策的新分类方法。

在此背景下，表型聚类分析应运而生。这种方法通过无监督的机器学习技术，依据患者的基线特征（如年龄、性别、共病、生活方式等）将患者划分为不同的亚组，从而识别出具有相似临床特征和预后风险的患者集群。近年来，已有研究尝试将聚类分析用于AF患者的风险分层，但多数研究未将生活方式等可改变因素纳入分析，且缺乏以西班牙人群为基础、专门针对口服抗凝药（Oral Anticoagulation, OAC）初治患者的研究。此外，不同聚类方法得出的结果是否一致，也需进一步验证。

为此，研究人员开展了名为“穆尔西亚AF项目III（MAFP-III）”的前瞻性观察性研究，旨在通过聚类分析识别AF患者的临床表型，并探索不同表型与远期临床结局之间的关联。该研究连续纳入了2016年1月至2021年11月期间在两所抗凝门诊开始接受OAC治疗的AF患者，包括首次诊断、阵发性或持续性AF的成人患者（≥18岁）。排除标准包括人工心脏瓣膜、风湿性二尖瓣疾病或其他严重瓣膜病变。最终共纳入3259例患者，中位年龄77岁，女性占52.8%。所有患者均接受维生素K拮抗剂（VKAs）或直接口服抗凝药（DOACs）治疗。

研究采用层次聚类法（使用平方欧氏距离和Ward联接方法）对患者进行表型分型，纳入的变量包括年龄、性别、AF类型、高血压、糖尿病、血栓栓塞史、血管疾病、心力衰竭、肾脏疾病、血脂异常、出血史、慢性阻塞性肺疾病/睡眠呼吸暂停低通气综合征（COPD/SAHS）、酗酒、肝病、癌症史和体重指数（BMI）等。通过观察树状图确定最佳聚类数量，并采用K均值聚类和主成分分析（PCA）进行敏感性分析以验证聚类的稳定性。主要结局指标包括血栓栓塞事件（缺血性卒中、短暂性脑缺血发作[TIA]或血栓栓塞的综合）、大出血、主要不良心血管事件（MACE，包括心肌梗死、缺血性卒中/TIA或心血管死亡）、心血管死亡和全因死亡。中位随访时间为2年。统计学分析采用Cox比例风险模型计算调整后的风险比（aHR），并对OAC类型和健康生活方式依从性进行了调整。

通过分析，研究团队成功识别出五个具有显著差异的临床表型集群：

集群1：年龄≤75岁且合并症较少的患者

该集群包括645例患者（19.8%），全部年龄不超过75岁，其中60.2%为男性。这些患者高血压、血管疾病、心力衰竭、肾功能不全、卒中/TIA/血栓栓塞病史的比例均最低（p<0.001），表现出最轻的疾病负担。

集群2：年龄≤75岁、具有高风险生活方式和代谢特征的男性患者

该集群包括384例患者（11.8%），以男性为主（87.2%）。这些患者吸烟、酗酒、肥胖、血脂异常、血管疾病、COPD/SAHS和肝病的患病率最高（p<0.001），显示出明显的不良生活方式和代谢危险因素聚集。

集群3：年龄>75岁且有卒中/TIA/血栓栓塞病史的患者

该集群包括803例患者（24.6%），以女性为主（64.8%）。其最突出的特征是卒中/TIA/血栓栓塞病史的患病率最高（27.9%，p<0.001），同时高血压和血脂异常的患病率也较高。

集群4：年龄>75岁且有癌症病史的患者

该集群包括678例患者（20.8%），几乎全部为75岁以上老年人（99.6%），女性占60.9%。这些患者有最高的癌症病史患病率（16.2%），但其他心血管危险因素的负担相对较轻。

集群5：年龄>75岁且多种疾病共存的患者

该集群包括749例患者（23.0%），以女性为主（64.4%）。这些患者表现出最重的疾病负担，高血压、糖尿病、心力衰竭、肾脏疾病、既往出血史和卒中/TIA/血栓栓塞史的患病率均最高（p<0.001），符合心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的特征。

在不同集群中，药物治疗模式也存在显著差异。集群1的药物使用率最低，反映了其较低的合并症负担；集群2的血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和抗血小板药物使用率最高，与其高血管疾病和代谢风险因素相一致；集群3的他汀类药物使用率最高（92.9%），但DOAC使用率最低（63.4%），可能与该组卒中/TIA/血栓栓塞病史的高患病率有关；集群4的他汀类和口服降糖药使用率最低；而集群5的DOACs、血管紧张素II受体阻滞剂、利尿剂、口服降糖药和胰岛素使用率最高，与其高血压和糖尿病的高负担相符。

健康生活方式依从性在不同集群间也存在显著差异。集群3的依从性最好（49.1%为高依从性），而集群2和集群5的依从性最差（分别有45.3%和46.3%为低依从性），这表明高风险表型与不良生活方式行为密切相关。

在平均2年的随访期间，共发生156例（4.8%）血栓栓塞事件、195例（6.0%）大出血事件、350例（10.7%）MACE事件、159例（4.9%）心血管死亡和437例（13.4%）全因死亡。不同表型集群的临床结局存在显著差异：集群1的所有不良结局发生率均最低，而集群5的风险最高。与集群1相比，集群5发生血栓栓塞事件的风险增加3.31倍（aHR 3.31，95% CI 1.96-5.57），大出血风险增加4.73倍（aHR 4.73，95% CI 2.51-8.91），MACE风险增加4.13倍（aHR 4.13，95% CI 2.62-6.51），心血管死亡风险增加6.82倍（aHR 6.82，95% CI 3.05-15.27），全因死亡风险增加4.18倍（aHR 4.18，95% CI 2.77-6.31）。累积发生曲线和Kaplan-Meier生存分析进一步证实了集群1的预后最佳，而集群5的预后最差（p<0.001）。

敏感性分析显示，K均值聚类也识别出五个最佳集群，其分布与层次聚类结果高度一致。PCA在降维后的空间中同样显示出集群间的分离，进一步支持了所识别表型的内部一致性和有效性。

该研究的发现具有重要的临床意义。首先，它证实了AF患者中存在不同的临床表型，这些表型具有截然不同的预后风险。年轻且合并症少的患者（集群1）预后最好，而高龄多病共存的患者（集群5）面临最高的血栓栓塞、出血和死亡风险。其次，研究首次将生活方式依从性直接纳入AF表型分析，发现低风险表型（集群1）的患者生活方式更健康，而高风险表型（集群2和集群5）的患者生活方式依从性较差，这为通过改善生活方式来优化AF管理提供了依据。第三，研究结果支持了心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征在AF预后中的重要作用，提示对于多重疾病共存的患者需要采取综合管理策略。

从临床实践角度看，这种表型分类方法有助于实现AF患者的个体化管理。对于集群1的低风险患者，可侧重于预防和维持健康行为；对于集群2的年轻高风险生活方式患者，应优先针对吸烟、酗酒等可改变危险因素进行干预；对于集群3的有血栓栓塞病史患者，可能需要强化的二级预防策略；对于集群4的癌症幸存者，需要肿瘤学和心血管病的协同管理；而对于集群5的高龄多病患者，则需要多学科综合管理，谨慎平衡抗凝治疗的获益和出血风险。

该研究也存在一些局限性。观察性设计无法确立因果关系，可能存在未测量的混杂因素。研究仅针对接受OAC治疗的西班牙患者，限制了结果对其他人群和治疗策略的普适性。聚类基于基线特征，未考虑患者临床状态随时间的变化。大出血定义包含了临床异质性较高的事件，且未收集心衰住院数据，可能低估了结局的复杂性。缺乏外部验证也限制了结果的普遍适用性。此外，生活方式数据依赖自我报告，可能存在回忆偏倚。

尽管如此，这项研究通过创新的表型聚类分析方法，为AF的精准医疗提供了重要见解。研究证实了基于临床特征和生活方式的行为分型能够有效区分AF患者的风险层次，为指导个体化治疗决策提供了新思路。未来研究应在外部队列中验证这些表型的稳定性，探索动态表型变化的轨迹，并评估基于表型的干预策略是否能够改善患者预后。随着人工智能和机器学习技术的不断发展，AF表型分析有望变得更加精确和实用，最终推动心房颤动管理向更加个性化、精准化的方向发展。