某肿瘤中心慢性髓性白血病患者的流行病学特征分析：一项回顾性观察研究

《Hematology, Transfusion and Cell Therapy》：Epidemiological characterization of chronic myeloid leukaemia patients at an oncologic centre: A retrospective observational study

葡萄牙波尔图癌症研究所对2012-2022年收治的99例慢性髓系白血病（CML）患者进行回顾性分析，发现伊马替尼一线治疗96%有效，96%获完全细胞遗传学反应，94%达主要分子学反应，72%达深度分子学反应，5年生存率达96%。耐受性良好，伊马替尼相关胃肠道和肌肉骨骼毒性为主，达沙替尼常见胸腔积液。研究确认CML预后良好，伊马替尼作为一线治疗安全有效。

　　慢性髓系白血病（CML）是一种以骨髓中异常增殖的细胞为主要特征的血液系统恶性肿瘤。这种疾病在成年人中占所有白血病病例的约15%，并且其发病率近年来有所上升。CML的核心特征是BCR::ABL1融合基因的存在，该基因编码一种具有异常活性的蛋白，进而引发一系列信号通路的激活，导致细胞增殖失控、细胞凋亡减少以及细胞与骨髓基质细胞或细胞外基质的黏附异常，最终形成白血病的临床表型。在疾病的发展过程中，CML通常分为三个阶段：慢性期、加速期和急变期。在2000年之前，只有约10%的患者能够实现完全的细胞遗传学缓解，但随着对疾病病理机制的深入研究以及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的广泛应用，CML的治疗策略发生了显著变化，使得患者生存率大幅提升。

本研究聚焦于葡萄牙的一个参考中心——波尔图葡萄牙癌症研究所（IPO Porto）的CML患者群体，旨在分析该地区CML的流行病学特征、治疗模式、治疗反应以及不良反应情况。研究对象为2012年至2022年间在该中心接受治疗的CML患者，共纳入99例。这些患者在诊断时的平均年龄为52岁，年龄范围从7岁到84岁，其中男性占大多数（57%）。值得注意的是，有两名患者在诊断时年龄不足18岁，但其随访记录从18岁开始。患者的合并症情况也较为普遍，其中高血压是最常见的合并症，影响了40%的患者。此外，有部分患者在诊断时伴有其他临床特征，如脾大、全身症状等，但大多数患者处于慢性期。

在治疗方面，研究发现，96%的患者首先接受伊马替尼（Imatinib）治疗，剂量为400毫克/天。伊马替尼作为第一代TKI，因其良好的耐受性和较高的缓解率被广泛用于CML的一线治疗。然而，部分患者在治疗过程中需要调整剂量或更换药物。研究指出，有32名患者因疗效不佳或不良反应调整了伊马替尼剂量，其中13名因毒性问题将剂量从400毫克降至300毫克，再进一步降至200毫克。此外，有3名患者因疗效不足而升级至600毫克剂量。在后续治疗中，有33名患者因疗效不佳或不良反应更换为达沙替尼（Dasatinib），这是第二代TKI。对于这些患者，有11名因未达到预期的分子缓解而重新开始治疗，但其中仅有一名成功停药并维持缓解。在第三和第四线治疗中，未发现特定的用药偏好，仅两名患者接受了异基因造血干细胞移植。

研究还评估了TKI治疗失败患者的基因突变情况，发现其中31名患者存在与TKI耐药相关的突变。这些突变包括部分或完全耐药的变异，其中某些突变对伊马替尼和尼洛替尼均具有抵抗作用。尽管部分突变具有争议性，但大多数未被文献广泛报道，表明其临床意义尚不明确。此外，研究记录了不同TKI药物的不良反应发生率，发现伊马替尼最常见的不良反应包括胃肠道症状（如恶心、腹泻）、肌肉疼痛、水肿和皮疹，而达沙替尼则与胸腔积液和心脏毒性相关。值得注意的是，有1名患者在接受达沙替尼治疗后出现了肺动脉高压，这是一种较为罕见但严重的不良反应。相比之下，尼洛替尼的不良反应发生率较高，其中一名患者因心血管事件而停药。阿西米尼布（Asciminib）作为新一代TKI，仅有一名患者接受治疗，且主要不良反应为高血压。

在治疗反应方面，研究发现，95%的患者在治疗后达到了完全细胞遗传学缓解（CCyR），90%达到了主要分子缓解（MMR），71%达到了深度分子缓解（DMR）。在治疗开始后的前三个月，77%的患者实现了早期分子缓解，而到了第12个月，93%的患者达到了CCyR，49%达到了MMR，21%达到了DMR。对于仅接受伊马替尼治疗的患者，12个月时的MMR率高达94%，并且在随访期间，96%的患者实现了细胞遗传学缓解。此外，研究还发现，根据ELTS评分，高风险患者的CCyR率在第一年内为75%，这表明即使在高风险人群中，伊马替尼的治疗效果依然较为理想。

总体生存率方面，研究显示，所有患者的五年总体生存率为96%，并且没有因CML相关原因死亡的病例。这表明CML患者在现代治疗方案下具有较好的预后。此外，研究还提到，部分患者在达到深度分子缓解后成功停药，且在停药后仍能维持缓解状态，这一结果对于探索TKI停药策略具有重要意义。研究进一步指出，尽管临床试验中的患者群体可能与真实世界中的患者存在差异，但本研究的数据表明，CML患者在葡萄牙的治疗反应和生存率与文献报道的国际数据相符，从而验证了伊马替尼作为一线治疗药物的有效性和安全性。

研究的局限性包括样本量较小，尤其是接受第二代TKI治疗的患者数量有限，这在一定程度上限制了对这些药物的进一步分析。此外，由于研究是回顾性的，部分数据可能缺失或不完整，这可能导致信息偏差。尽管如此，本研究仍然为葡萄牙CML的治疗提供了重要的参考，尤其是在理解疾病特征、治疗反应以及不良反应方面。这些数据不仅有助于优化CML的临床管理，还可能为制定更符合葡萄牙国情的治疗策略提供依据。

从全球范围来看，许多国家已经建立了CML的流行病学数据库，并发表了关于真实世界治疗结果的研究。然而，葡萄牙尚缺乏相关数据，因此本研究具有一定的开创性意义。研究结果表明，CML在葡萄牙的治疗情况与国际水平相当，特别是在治疗反应和生存率方面。此外，伊马替尼作为一线治疗药物，仍然在葡萄牙的临床实践中占据主导地位，其良好的耐受性和相对较低的治疗成本使其成为许多患者的首选。然而，随着新一代TKI的出现，治疗选择的多样性也在增加，这为不同患者群体提供了更多个性化的治疗方案。

研究还强调了治疗决策的复杂性。虽然部分学者主张在年轻患者或无合并症的患者中优先使用第二代TKI，但治疗选择还需综合考虑患者的年龄、合并症、治疗目标（如延长生存时间或尝试停药）以及药物的可及性和成本。此外，研究发现，尽管伊马替尼在大多数患者中表现出良好的疗效，但部分患者在治疗过程中仍需要调整剂量或更换药物，这提示医生在治疗过程中需要密切监测患者的反应和不良反应情况，以便及时调整治疗方案。

本研究的发现对于临床实践具有重要的指导意义。首先，它为葡萄牙的CML患者提供了详细的流行病学数据，有助于更准确地评估疾病负担和治疗需求。其次，研究结果表明，伊马替尼在葡萄牙的治疗中仍然发挥着关键作用，尤其是在高风险患者中，其治疗效果并未显著下降。此外，研究还发现，部分患者在达到深度分子缓解后可以尝试停药，这为探索TKI停药策略提供了实际依据。然而，停药需要严格的条件和监测，以确保患者能够维持缓解状态并避免疾病复发。

最后，研究指出，CML的治疗是一个长期的过程，需要定期进行分子监测，并确保患者严格遵循治疗方案。同时，不良反应的管理也是治疗成功的关键因素之一。随着TKI治疗的普及，医生和患者需要更加关注药物的副作用，并采取适当的措施进行干预。本研究的结果不仅有助于提高葡萄牙CML患者的治疗质量，还可能为其他地区的研究提供借鉴，尤其是在缺乏本土数据的情况下，了解不同国家的治疗模式和患者特征对于制定全球性的治疗指南具有重要意义。