单细胞分析与孟德尔随机化揭示肺部疾病治疗靶点：从细胞机制到因果推断的整合研究

本综述整合单细胞转录组（Geneformer）与孟德尔随机化（MR）方法，系统鉴定肺部疾病（如肺癌、COPD）和肺功能指标（FVC、FEV1/FVC）的因果治疗靶点。研究发现30个潜在靶基因，为靶向治疗提供跨疾病分子机制新见解。

　　

Highlight

呼吸系统疾病中的肺细胞组成动态

阐明肺部细胞结构与异质性对解析疾病特异性病理生理机制至关重要。均匀流形近似与投影（UMAP）分析描绘了肺实质的三个主要细胞类别（图2A）：（1）气体交换单元（包括肺泡I/II型上皮细胞和血管内皮）；（2）结构支持元素（含成纤维细胞、平滑肌细胞和基底细胞）；（3）免疫调节群体（如巨噬细胞、T细胞和树突状细胞）。值得注意的是，在疾病状态下（如肺癌、COPD和特发性肺纤维化），这些细胞群体表现出显著的组成偏移和状态转变，揭示了共享和特异性的细胞适应性机制。

Discussion

本研究通过整合单细胞分析与孟德尔随机化（MR），鉴定了与肺部疾病存在潜在因果关系的治疗靶点。这种组合方法充分利用了单细胞和基因组测序数据的扩展优势。单细胞分析能够模拟基因表达在细胞环境中的动态变化——相当于一个虚拟的“电子培养皿”——用以研究特定遗传修饰如何影响细胞状态。Geneformer框架的可靠性通过其与已知疾病机制和既往实验验证结果的高度一致性得到进一步支持。MR分析则通过利用遗传变异作为工具变量，为这些靶点添加了因果证据链，显著增强了发现结果的转化潜力。值得注意的是，本研究不仅验证了已知靶点（如COPD中的MMP12、IPF中的TERT），还揭示了新的候选基因（如与肺功能相关的DPP10和与肺癌风险相关的CHEK2），为理解肺部疾病的共享和独特病理机制提供了新视角。这种多组学整合框架有望加速呼吸系统疾病靶向治疗的开发。

Conclusion

通过整合单细胞转录组学与孟德尔随机化，我们鉴定出30个与肺癌、FVC和FEV₁/FVC存在因果关联的基因。这些发现揭示了不同性状间共享和独特的病理机制，并优先筛选出可操作的治疗靶点。我们的方法搭建了从细胞机制到群体遗传学的桥梁，为呼吸系统疾病的靶点发现提供了稳健框架。尽管仍需进一步的实验和临床验证，但本研究为开发靶向疗法奠定了重要基础。