ATP–NLRP3炎症小体轴增强髓源性抑制细胞免疫抑制功能及其在肿瘤免疫治疗中的机制研究

本研究针对肿瘤微环境中髓源性抑制细胞（MDSCs）削弱免疫检查点抑制剂疗效的难题，揭示了ATP通过激活NLRP3炎症小体通路增强MDSCs免疫抑制功能的新机制。研究人员通过体内外实验证明，抑制P2X7受体、NLRP3与PD-L1阻断的联合疗法显著抑制肿瘤生长，为改善癌症免疫治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点抑制剂虽已取得突破性进展，但其疗效仍受肿瘤微环境（TME）中免疫抑制性细胞的制约。髓源性抑制细胞（MDSCs）作为TME中的"叛徒"，通过抑制T细胞功能帮助肿瘤逃逸免疫攻击。近年研究发现，NLRP3炎症小体在调控MDSC功能中扮演重要角色，但具体机制仍不明确。更令人困惑的是，肿瘤微环境中高浓度的三磷酸腺苷（ATP）如何通过信号传导影响MDSCs的免疫抑制功能，成为亟待解决的科学问题。在这一背景下，日本藤田保健卫生大学的研究团队开展了深入探索，其研究成果发表在《Immunobiology》上。

研究人员主要采用多学科交叉技术方法：通过B16F10黑色素瘤小鼠模型进行体内药效学评价；利用流式细胞术分析肿瘤浸润淋巴细胞和MDSCs表型；采用体外骨髓来源MDSCs培养模型研究免疫抑制功能；通过实时定量PCR和Western blotting检测免疫抑制分子表达；使用ELISA技术测定细胞因子水平；并通过体外T细胞增殖抑制实验验证功能影响。

3.1. ATP体外刺激增强MDSCs的免疫抑制效应

研究团队发现，ATP刺激显著提升骨髓来源MDSCs中NLRP3炎症小体活化和白细胞介素-1β（IL-1β）产生。关键的是，ATP处理使精氨酸酶-1（Arg-1）、吲哚胺2,3-双加氧酶1（Ido1）和IL-10的mRNA表达显著上调，并增强Arg-1和Ido1蛋白表达。功能实验证实，ATP刺激后的MDSCs对T细胞增殖的抑制能力显著增强，而使用ATP受体拮抗剂处理的MDSCs则表现出免疫抑制功能减弱。

3.2. ATP增强的MDSCs免疫抑制效应由NLRP3和IL-1β信号介导

机制研究表明，使用NLRP3抑制剂MCC950或抗IL-1β抗体处理，可逆转ATP引起的免疫抑制分子表达上调。在NLRP3基因敲除小鼠中，ATP处理不再引起MDSCs免疫抑制功能增强，证明NLRP3在此过程中的核心作用。这些结果明确表明ATP-NLRP3轴通过IL-1β信号通路增强MDSCs的免疫抑制能力。

3.3. 单核细胞性MDSCs对ATP增强的免疫抑制效应至关重要

通过细胞分选技术，研究人员发现CD11b⁺Ly-6C⁺单核细胞性MDSCs（M-MDSCs）而非粒细胞性MDSCs（PMN-MDSCs）是ATP介导的免疫抑制效应的主要执行者，这为靶向治疗提供了精确的细胞靶点。

3.4. ATP受体抑制剂、NLRP3抑制剂和抗PD-L1抗体的联合治疗具有新型免疫检查点治疗的潜力

在B16F10黑色素瘤模型中，三联疗法（抗PD-L1抗体+P2X7受体拮抗剂A804598+NLRP3抑制剂MCC950）显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤浸润MDSCs频率，同时增加CD8⁺T细胞浸润。这一发现为临床联合治疗提供了实验依据。

研究结论与讨论部分强调，ATP-NLRP3炎症小体轴是MDSCs获得免疫抑制功能的关键机制。ATP通过P2X7受体激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β产生，进而以自分泌方式诱导Arg-1、Ido1等免疫抑制分子表达。值得注意的是，IL-6作为"预激信号"与ATP协同激活NLRP3炎症小体。这项研究的重要意义在于揭示了肿瘤微环境中ATP浓度升高与免疫抑制之间的直接联系，并提出了针对ATP-NLRP3轴的新型联合治疗策略。虽然研究存在一些局限性，如未阐明关键转录因子和ATP的具体细胞来源，但这些发现为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了新思路，有望指导未来临床研究的开展。