严重COVID-19期间细胞对SARS-CoV-2应答的协调机制研究

本刊推荐：为阐明严重COVID-19中免疫应答失调机制，研究人员开展T细胞、B细胞和NK细胞应答协调性研究，发现NK细胞抑制性受体KIR2DL1与Spike特异性T细胞应答呈负相关，sHLA-G水平随病情缓解下降，提示先天与适应性免疫的精密协调促进重症康复。

　　

当SARS-CoV-2病毒席卷全球时，科学家们很快发现了一个谜题：为什么有些人感染后仅出现轻微症状，而另一些人却会发展成危及生命的严重COVID-19？越来越多的证据表明，免疫系统的应答方式可能是解开这个谜题的关键。特别是在重症患者中，免疫系统的三大主力军——T细胞、B细胞和NK细胞——似乎失去了应有的协调性，导致免疫应答紊乱，反而加剧了病情。

在这种背景下，由Assia Samri和Raphael Lhote领衔的研究团队开展了一项深入探索，试图揭示在严重COVID-19疾病过程中，这三种免疫应答是如何相互作用的。他们的研究成果发表在《Immunology Letters》上，为我们理解重症COVID-19的免疫机制提供了重要线索。

研究人员招募了42名未接种疫苗的严重COVID-19住院患者，在症状出现后中位数31天时采集血液样本，采用多学科交叉方法进行分析。他们通过ELISpot技术检测干扰素γ(IFNγ)分泌以评估T细胞应答，利用多参数流式细胞术分析细胞因子产生谱，采用商业化试剂盒检测抗核衣壳(Nucleocapsid, NC)和抗刺突蛋白(Spike)抗体水平，并通过中和试验评估血清中和活性。同时通过表面标志物检测分析NK细胞表型，并测量血浆中可溶性HLA-G(sHLA-G)浓度。此外，还利用生物信息学工具预测HLA-C限制性T细胞表位。

研究结果令人振奋：

在抗体应答方面，研究发现70%的患者在入院时已产生抗NC和抗Spike抗体，出院时这一比例升至100%。中和抗体阳性率也从68%上升至100%，证实重症COVID-19患者能够产生强大的体液免疫应答。

T细胞应答特征显示，所有患者都对Spike蛋白的至少一个区域产生应答，其中对包含RBD区域的Spike B区(氨基酸309-665)应答最强。有趣的是，流式细胞术分析发现CD4⁺ T细胞主要产生肿瘤坏死因子α(TNFα)而非IFNγ，这与COVID-19严重程度相关的炎症特征一致。

最引人注目的是免疫应答间的协调关系。研究发现中和抗体水平与针对Spike A区和C区的T细胞应答呈负相关，提示体液免疫与细胞免疫可能存在某种平衡或分工。更重要的是，NK细胞抑制性受体KIR2DL1的表达与针对Spike B和E区的T细胞应答呈显著负相关，而另一抑制性受体ILT-2的表达则与针对Spike E区的T细胞应答正相关。

对sHLA-G的监测发现，患者在急性期sHLA-G水平较高(1042 U/mL)，随着病情缓解显著下降至685 U/mL。考虑到ILT-2特异性结合HLA-G，这一发现提示sHLA-G可能通过阻断ILT-2的抑制信号，在免疫应答转换中发挥作用。

生物信息学分析进一步揭示，Spike B和E区的肽段与HLA-C*06:02分子的结合特征明显不同于其他区域，这可能是KIR2DL1与T细胞应答相互作用的分子基础。

研究结论表明，严重COVID-19疾病过程中存在精细的免疫协调机制，特别是NK细胞通过抑制性受体KIR2DL1和ILT-2与T细胞应答形成动态互动。sHLA-G水平随着病情缓解而下降，可能标志着从NK细胞应答向T细胞应答的关键转换。这种先天免疫与适应性免疫的精密的协调作用可能是重症COVID-19患者最终康复的重要机制。

这项研究的深远意义在于，它不仅揭示了严重COVID-19中的免疫协调机制，还为未来应对可能出现的新的冠状病毒疫情提供了免疫学理论基础。通过理解免疫系统各组分如何协同作战，我们能够更好地预测疾病进程，开发更有效的治疗策略，最终为战胜疫情提供科学支持。