综述：呼吸道病原体在气道中的保护性免疫由组织驻留记忆B细胞介导

本综述系统探讨了组织驻留记忆B细胞（BRM）在呼吸道黏膜免疫中的核心作用。文章详细阐述了BRM的发育机制（依赖CD40/CD40L通路）、组织驻留特性（CXCR3+CCR6+表型）及其在二次感染时快速分化为抗体分泌细胞（ASC）的功能优势，为开发黏膜疫苗（如鼻内免疫策略）提供重要理论依据。

　　

呼吸道免疫屏障的守护者

呼吸道持续暴露于含病原体的空气颗粒中，其防御体系包含物理屏障、先天免疫机制和适应性免疫。其中组织驻留记忆B细胞（B_RM）作为新发现的记忆B细胞亚群，定植于黏膜组织并介导针对呼吸道病原体的局部保护性免疫。

B细胞发育与激活的经典路径

B细胞在骨髓中经历V(D)J基因重排形成多样性BCR repertoire。成熟B细胞通过CD40-CD40L共刺激信号获得T细胞辅助，进而分化为短寿命浆细胞、记忆B细胞或进入生发中心（GC）。在GC中，B细胞通过体细胞高频突变（SHM）和亲和力成熟产生高亲和力抗体，最终分化为长寿命浆细胞（定居骨髓）或循环记忆B细胞。

组织驻留记忆B细胞的发育机制

研究表明B_RM的建立依赖于CD40-CD40L相互作用。小鼠流感模型显示，早期阻断CD40L会显著抑制纵隔淋巴结（mLN）生发中心反应和肺内B_RM定位。IgM⁺ B_RM在感染后10天即可检测，而类别转换的B_RM需要30天形成。在肺炎链球菌二次感染模型中，CD40阻断虽不影响早期B_RM激活，但会导致28天后抗原特异性B_RM数量显著减少，证实CD40信号对B_RM的长期维持具有调节作用。

表征组织驻留特性的分子标记

与组织驻留T细胞（T_RM）类似，肺脏B_RM下调淋巴归巢受体CCR7/CD62L和外排受体S1PR1，同时上调CD69、CXCR3和CCR6。单细胞测序证实CXCR3是介导IgA分泌的关键因子——CXCR3基因敲除小鼠肺内IgA水平显著降低。研究还发现两类B_RM亚群：抗原特异性"经典"B_RM（CXCR3⁺，二次感染时分化为IgG浆细胞）和"旁观"B_RM（高表达Fc受体，负责抗原提呈）。值得注意的是，人类肺组织B_RM仅显示CD69高表达，而CXCR3/CCR6的表达模式与小鼠存在物种差异。

局部定植的实验证据

联体共生实验证实B_RM的定植需要局部抗原暴露：仅单侧肺感染时，抗原特异性B_RM严格局限于感染侧肺叶，且不会迁移至未感染个体。这种局部化特性在细菌（肺炎链球菌）和病毒（流感、SARS-CoV-2）感染中均得到验证。人类研究也发现变应性鼻炎患者鼻腔局部存在IgE分泌细胞，进一步支持黏膜局部的抗体应答机制。

二次感染的应答机制

使用S1PR调节剂FTY720阻断淋巴细胞循环后，肺内B_RM仍能分化为抗体分泌细胞，证明局部保护性免疫不依赖于循环记忆B细胞。双光子显微镜成像显示，再感染时B_RM会向感染灶聚集并分化为浆细胞。肺泡巨噬细胞在此过程中起核心调控作用：通过分泌IFNγ激活NK细胞和CD8⁺ T细胞，促使后者释放CXCL9/CXCL10趋化因子，引导CXCR3⁺ B_RM迁移至感染部位。

抗体同型的功能分工

所有主要抗体类型（IgM、IgG、IgA）均可由B_RM产生。IgM⁺ B_RM早期定植，IgA在上呼吸道病毒防御中起关键作用，而IgG主要保护下呼吸道。鼻内免疫相比腹腔免疫能诱导更强的IgA应答和交叉中和抗体（如针对H1N1和H3N2流感病毒），显示黏膜免疫的独特优势。

研究展望与临床意义

当前对B_RM的组织驻留决定信号、谱系关系、细胞互作网络等仍知之甚少。明确人类B_RM特异性标记物、探索其在慢性炎症和耐受调节中的作用、解析其对微生物/环境抗原/自身抗原的反应特性，将成为未来重点研究方向。这些研究将推动黏膜疫苗开发策略革新——通过鼻内免疫途径诱导B_RM形成，有望为呼吸道病原体提供更有效的黏膜屏障保护。