综述：心力衰竭亚组中房颤节律控制与室率控制的比较：随机对照试验的系统评价和荟萃分析

本综述通过荟萃分析证实，对于合并心力衰竭（HF）的房颤（AF）患者，节律控制策略（包括导管消融和抗心律失常药物）相比单纯室率控制能显著降低全因死亡率（HR 0.64）和心血管死亡率（HR 0.50），并减少心衰住院风险（RR 0.79）及改善左心室射血分数（LVEF）（平均差异+6.01%）。证据质量高至中等，支持节律控制（尤其导管消融）作为HF伴射血分数降低（HFrEF）患者的优选策略。

　　

引言

心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）是两种普遍存在且经常共存的疾病，其共同的危险因素包括高龄、男性、肥胖、高血压、糖尿病和缺血性心脏病。心力衰竭，无论其病因如何，都会使患者易发生房颤。同样，房颤不仅可诱发心动过速介导的心肌病，还会通过心房重构、心房僵硬度的增加以及心房对每搏输出量贡献的丧失，使已存在的心力衰竭结局恶化。一项荟萃分析发现，与不伴房颤的心力衰竭患者相比，房颤的存在使射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的相对死亡风险增加20%，使射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的相对死亡风险增加7%。这强调了在心衰患者中对房颤及其并发症进行有效和及时管理的重要性。

历史上，室率控制策略一直是房颤管理的主流，节律控制策略的作用有限。室率控制获益的证据主要来自AFFIRM试验，该试验中，被随机分配至使用抗心律失常药物（AAD）和/或直流电复律（DCCV）进行节律控制的患者，与室率控制组相比，无生存获益且不良事件发生率增加。然而，AFFIRM数据的一项按治疗分析表明，维持窦性心律（而不一定是使用AAD）与更长的生存期相关。节律控制策略后来有了长足发展，随后的试验使用该方法取得了不同的成功。在AF-CHF试验中，室率控制组和节律控制组（AAD和/或DCCV）的结局相当。EAST-AFNET 4试验招募了心衰和非心衰的房颤患者，结果表明与室率控制相比，节律控制（使用AAD、电复律或导管消融）可降低心血管死亡、急性冠状动脉综合征、卒中或心衰住院的复合终点风险。最近，CASTLE-AF和CASTLE-HTx研究证实了导管消融对心衰患者的生存获益。

先前的荟萃分析仅限于评估导管消融与药物治疗房颤在心衰中的比较疗效。然而，据我们所知，目前尚无包含最新试验数据的荟萃分析来探讨心衰患者房颤节律控制与室率控制这一首要问题。此外，先前的荟萃分析关注点较窄，要么按左心室射血分数或房颤类型研究结局，要么只研究冷冻消融技术。这些分析未评估按临床和人口学特征（如心衰病因、纽约心脏协会（NYHA）分级、年龄、性别和合并症存在情况）分层的结局。因此，我们旨在进行一次全面的更新系统评价和荟萃分析，以综合来自当代随机对照试验（RCT）的证据，这些试验涉及心衰患者房颤的节律控制与室率控制，尤其关注按临床特征分层的结局。我们旨在确定可能从一种策略中比另一种策略获益更多的临床亚组。我们还旨在评估两种治疗策略在一系列患者重要结局上的绝对风险差异。

方法

本荟萃分析根据系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行。方案已在PROSPERO注册。

数据来源与检索策略

由一位经验丰富的图书馆员对PubMed、Embase和Cochrane图书馆从建库至2023年10月24日进行了全面检索。检索词包括“心房颤动”、“心力衰竭”、“抗心律失常”、“消融”、“复律”、“心肌病”和“室率控制”。每个数据库的检索策略见表S1。所有引文均下载为EndNote 21文件并导入Rayyan AI，这是一个用于筛选文章的协作界面。研究筛选、选择和数据提取过程由两名评审员独立进行。

研究选择与数据提取

研究入选标准是：评估节律控制策略与单纯室率控制比较的随机对照试验，对象为合并心力衰竭的房颤患者。节律控制策略可包括AAD、DCCV或导管消融。

排除标准是：心脏术后房颤、交叉研究、观察性前瞻性或回顾性研究以及会议摘要。此外，如果研究未说明参与者的心衰状况、未单独报告心衰患者的结局或报告了非意向性治疗分析，则被排除。

系统评价纳入了所有符合条件的研究，而荟萃分析仅纳入了那些提供了可分析结局数据的研究。

研究结局

感兴趣的主要结局是全因死亡率。次要结局包括心血管（CV）死亡率、血栓栓塞事件、心衰住院以及左心室射血分数（LVEF）相对于基线的百分比变化。在审查现有数据后，我们还纳入了各试验定义的初级复合结局，大多数试验将其定义为全因死亡和心衰事件的复合结局，尽管各试验的定义有所不同（表1）。对复合结局进行了以下变量的亚组分析：年龄、射血分数、缺血性（与非缺血性）病因、NYHA分级、是否存在高血压和糖尿病。

表1. 各试验复合主要结局的定义

试验 - 定义

RACE - CV死亡、心衰住院、血栓栓塞并发症、出血、起搏器植入或AAD严重不良反应的复合事件

CASTLE-AF - 任何原因死亡和心衰住院的复合事件

EAST-AFNET - CV死亡、卒中、心衰住院或急性冠状动脉综合征的复合事件

RAFT-AF - 全因死亡率或心衰事件的复合事件

CASTLE-HTx - 全因死亡率、左心室辅助装置（LVAD）植入或紧急心脏移植的复合事件

AAD，抗心律失常药物；CV，心血管；HF，心力衰竭；LVAD，左心室辅助装置

统计分析

使用通用逆方差加权的DerSimonian和Laird随机效应模型合并效应估计值。分类变量的汇总效应估计值计算为风险比（HR）或风险比（RR）及其95%置信区间（CI）。如果研究未报告时间至事件结局的HR，则使用MedCal计算发生率比作为HR的近似值。使用Cochrane Q统计量评估异质性，并使用I2统计量进行量化。为了探究合并结果中的异质性，我们进行了留一法敏感性分析，以识别异常值和有影响的案例。异常值研究是指其个体效应与合并效应显著不同的研究，而有影响的案例是指其省略会显著改变合并总体效应估计值的研究。如果检测到多个有影响的案例，则在排除所有有影响的案例后再次进行荟萃分析。由于纳入研究数量较少，无法正式评估发表偏倚。进行了交互作用检验以评估亚组差异。P < 0.05被认为具有统计学显著性。所有分析均使用R统计计算基础包的“meta”v4.11.0进行。

偏倚风险和证据确定性评估

使用Cochrane偏倚风险工具2.0版对荟萃分析中纳入的研究的主要结局进行了偏倚风险评估。使用GRADE方法评估证据的确定性。使用MAGICapp生成了表达绝对效应估计值的发现汇总表，基线风险估计值来源于纳入研究的对照组。

结果

检索与研究特征

我们的检索最初识别出9845条记录，其中3145条作为重复项被删除（图1）。在剩余的6700条记录中，6629条在标题/摘要筛选后被排除，58条在全文审查后被排除。最终有13项研究符合我们的资格标准并被纳入系统评价，其中11项研究为荟萃分析提供了数据。

图1. 研究筛选过程的PRISMA流程图

这13项试验共纳入4615名患者。研究特征见表S2。节律策略包括：仅导管消融（n=5）；抗心律失常药物和/或电复律（n=5）；导管消融和/或电复律（n=1）；消融和/或抗心律失常药物（n=1）；以及1项研究同时使用了全部3种方式。室率控制策略包括β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛。CASTLE-AF和CASTLE-HTx允许任何一组使用胺碘酮，药物治疗组中分别有31%和47%的患者在基线时接受了胺碘酮。参与者的中位年龄在55岁至73岁之间，男性患者比例在61%至96%之间。中位随访时间从6个月到61个月不等。大多数试验招募了射血分数降低或轻度降低的患者。只有4项试验（EAST-AFNET、RAFT-AF、RACE和CAFé II）招募了不考虑射血分数的心衰患者。

主要结局

全因死亡率

对6项RCT的荟萃分析显示，与室率控制相比，节律控制可显著降低全因死亡率（HR 0.64，95% CI 0.43–0.95），存在显著异质性（I2 76%，p < 0.01；图2a）。绝对效应估计值见表2。未识别出异常值，但CASTLE-HTx被识别为有影响的案例。图S1a显示了留一法敏感性分析的结果，按每项研究对合并效应大小和异质性的贡献排序。

表2. 主要结局的发现汇总表

结局时间范围 - 研究结果 - 绝对效应估计值（每1000人） - 证据确定性（证据质量） - 总结

...（详细数据见原文）

心血管死亡率

对5项RCT的荟萃分析显示，与室率控制相比，节律控制可显著降低心血管死亡率（HR 0.50，95% CI 0.34–0.74），存在显著异质性（I2 75%，p < 0.01；图2b）。未识别出异常值，但AF-CHF和CASTLE-HTx被识别为有影响的案例（图S1b）。排除这两个有影响的案例后，异质性被消除（I2 0%），合并效应与主要分析保持一致（HR 0.51，95% CI 0.42–0.63，p < 0.01）。

次要结局

心衰住院

对5项RCT的荟萃分析显示，在减少心衰住院方面，节律控制优于室率控制（RR 0.79，95% CI 0.63–0.99；I2 59%，p = 0.04；图2c）。未识别出异常值，但AF-CHF和CASTLE-AF被识别为有影响的案例（图S1c）。排除这两个有影响的案例后，异质性被消除（I2 0%），合并效应与主要分析保持一致（RR 0.78，95% CI 0.61–0.98，p = 0.04）。

血栓栓塞事件

对3项RCT的荟萃分析显示，节律控制在减少血栓栓塞事件方面优于室率控制，但未达到统计学显著性（RR 0.67，95% CI 0.32–1.39；I2 48%，p = 0.15；图2d）。未识别出异常值，但RACE被识别为有影响的案例（图S1d）。

复合主要结局

对6项RCT的荟萃分析显示，与室率控制相比，节律控制可显著降低复合结局风险（RR 0.74，95% CI 0.59–0.94），存在显著异质性（I2 73%，p < 0.01；图2e）。CASTLE-HTx被识别为异常值，但不是有影响的案例（图S1e）。复合结局的定义在各试验间有所不同（表1）。

左心室射血分数相对于基线的百分比变化

对7项试验的荟萃分析显示，从基线到研究随访结束时，节律控制组的LVEF平均增幅显著大于室率控制组（节律与室率控制组间的平均差异：+6.01个百分点，95% CI 2.73–9.28；I2 90%，p < 0.01；图2f）。EAST-AFNET被识别为异常值和有影响的案例（图S1f）。

亚组分析

心衰病因（缺血性 vs 非缺血性）

对5项RCT的亚组分析显示，节律控制在降低缺血性心肌病患者（HR 0.55，95% CI 0.27–1.11）和非缺血性心肌病患者（HR 0.66，95% CI 0.48–0.89）的复合结局风险方面获益相当（交互作用p值=0.65；图3a）。

LVEF（降低 vs 保留）

对2项RCT的亚组分析显示，节律控制对左心室功能降低患者（HR 0.63，95% CI 0.42–0.96）和左心室功能保留患者（HR 0.82，95% CI 0.47–1.43）的获益相当（交互作用p值=0.46；图3b）。RAFT-AF将LVEF≤45%定义为降低，>45%定义为保留；EAST-AFNET将LVEF<40%定义为降低，>50%定义为保留。

NYHA分级（1/2级 vs 3/4级）

对4项RCT的亚组分析显示，节律控制对NYHA 1或2级患者（HR 0.62，95% CI 0.35–1.11）和3或4级患者（HR 0.55，95% CI 0.21–1.44）的合并效应相似（交互作用p值=0.83；图3c）。

年龄（<65岁 vs ≥65岁）

对3项RCT的亚组分析显示，节律控制对年龄<65岁患者（HR 0.36；95% CI 0.10–1.31）和年龄较大（≥65岁）患者（HR 0.78；0.49–1.22）的获益相当，但差异无统计学显著性（交互作用p值=0.27；图3d）。

高血压

对3项RCT的亚组分析显示，节律控制对高血压患者（HR 0.68，95% CI 0.53–0.88）和无高血压患者（HR 0.78，95% CI 0.47–1.30）的获益相当（交互作用p值=0.63；图3e）。

糖尿病

对3项RCT的亚组分析显示，节律控制对糖尿病患者（HR 0.67，95% CI 0.33–1.37）和非糖尿病患者（HR 0.39，95% CI 0.18–0.83）的获益相当（交互作用p值=0.31；图3f）。

偏倚风险与证据确定性

对主要结局的偏倚风险进行了评估，总体判断纳入研究的偏倚风险较低（图S2）。证据确定性评估为：全因死亡率和心血管死亡率证据质量高，心衰住院、复合结局和LVEF变化的证据质量中等，血栓栓塞事件的证据质量低。对于三个结局，我们因各自结局定义的差异而降低了间接性的证据等级（表1）。此外，血栓栓塞事件结局因置信区间宽（参与者总数较少所致）而因不精确性被降级。LVEF相对于基线变化的异质性显著（I2=90%，p < 0.01），可能是因为各试验评估LVEF的方法不统一，包括超声心动图、放射性核素心室显像和心脏磁共振成像。表2总结了主要结局的结果，以及绝对风险差（ARD）和确定性水平。

讨论

在本系统评价和荟萃分析中，我们总结了13项RCT和4615名患者的证据，探讨了整个心衰谱系中房颤节律控制与室率控制的比较，并关注了临床相关亚组。我们发现高质量证据表明，与室率控制相比，节律控制使全因死亡率降低了36%（ARD：每1000人减少50例死亡）。这一结果主要受CASTLE-HTx试验的影响，该试验证明了导管消融在终末期射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）这一更高风险队列中的极大获益。有趣的是，最近一项仅关注HFpEF患者的荟萃分析也注意到节律控制具有类似的死亡率获益（比值比0.74，95% CI 0.67–0.81；p < 0.001）；然而，该分析仅限于观察性队列研究。

关于次要结局，节律控制的最大获益幅度出现在心血管死亡率上（HR 0.50，95% CI 0.34–0.74），绝对风险降低为每1000人减少48起事件。合并结果中的异质性可归因于CASTLE-HTx和AF-CHF。在排除这两项试验的敏感性分析中，获益保持一致，且未损失精确度（HR 0.51，95% CI 0.42–0.63），这为节律控制降低房颤和心衰患者心血管死亡提供了强有力的证据。同样，对于心衰住院，节律控制的获益是显著的，并且在排除了有影响的研究（AF-CHF和CASTLE-AF）后仍然存在。这表明节律控制在心血管死亡和心衰住院方面的获益（与全因死亡率不同）并非完全由CASTLE试验驱动。

值得注意的是，为合并结果贡献了大量样本量（n=1376）的AF-CHF试验根本没有提供导管消融，而两项CASTLE试验都预先提供了消融，并显示出跨结局的最大获益。这表明节律控制的获益可能在很大程度上取决于所使用的方式以及维持窦性心律的成功率。事实上，CASTLE-AF的一项亚分析比较了仅使用AAD的节律控制与室率控制，发现AAD在降低全因死亡和心衰住院的复合结局方面没有获益。另一方面，EAST-AFNET中导管消融和抗心律失常药物的结局没有差异。导管消融与药物在房颤和心衰中的比较疗效问题已在先前的荟萃分析中进行了研究，这些分析发现与药物治疗相比，消融具有死亡率和生活质量获益。甚至在CASTLE-HTx结果发布之前发表的一项网络荟萃分析就得出结论，在心衰相关生活质量指标、死亡率和心衰住院方面，导管消融房颤的排名优于AAD、室率控制和房室结消融。

我们发现节律控制降低复合结局的中等确定性证据。敏感性分析并未显著改变复合结局效应估计值。尽管节律控制在减少血栓栓塞事件方面未见显著获益（HR 0.67，95% CI 0.32–1.39），但这被判定为低确定性证据，受样本量小的限制。这一结果可通过纳入RACE试验来解释，该试验中抗凝在转复窦性心律后过早终止，并且值得注意的是，所有血栓栓塞事件均发生在国际标准化比值（INR）未达治疗水平的情况下。

在我们的荟萃分析中，节律控制与室率控制在LVEF变化上的平均差异为6.01%，与先前比较消融与药物治疗的研究估计值相似。研究间存在严重的异质性（I2=90%，p < 0.01），可能是由于测量LVEF的方式和不同时间点不同，以及纳入的射血分数降低或保留患者比例的可变性所致。

据我们所知，这是首次对特定心衰患者亚组进行节律控制与室率控制策略比较的汇总亚组分析。亚组分析对于识别可能从某种干预中获得更大临床获益（或相反，经历更大伤害）的人群很有价值。考虑到心衰的病因，我们发现节律控制降低缺血性和非缺血性心衰的主要复合结局风险的作用相当。我们未检测到节律控制的治疗获益在LVEF降低（HR 0.63，95% CI 0.42–0.96）和LVEF保留（HR 0.82，95% CI 0.47–1.43）患者中存在统计学显著差异。只有两项试验，EAST-AFNET和RAFT-AF，为该结局的分析做出了贡献，并且即使在这个队列中，HFpEF患者也只占少数（36%）。此外，用于分类EF的临界值各不相同；RAFT-AF将LVEF≤45%和>45%分别定义为降低和保留，而EAST-AFNET将LVEF<40%和>50%分别定义为降低和保留。因此，对此亚组比较的可信度有限。目前缺乏关于HFpEF患者房颤节律控制的随机试验数据，因为大多数当代试验都排除了HFpEF患者。先前的荟萃分析依赖观察性研究来确定该亚组患者中任一种策略的获益，并报告节律控制可使全因死亡率风险降低15-25%。一项研究评估了导管消融房颤在HFpEF患者中的疗效，发现HFrEF和HFpEF患者在房性心律失常复发、脑血管事件、住院和全因死亡率方面无差异。目前正在进行的随机对照试验（CABA HF [NCT05508256] 和 AMPERE [NCT04282850]）正在研究专门针对HFpEF患者的导管消融房颤与药物治疗的比较，应能解决该人群证据不足的问题。

年龄的亚组分析显示，年轻（<65岁）患者（HR 0.36；95% CI 0.10–1.31）的获益大于老年（≥65岁）患者（HR 0.78；0.49–1.22），但差异无统计学显著性。最近一项将老年人定义为>75岁的系统评价发现，他们导管消融后房颤复发的风险与年轻患者相似，但老年人的主要并发症发生率显著更高（RR 1.30，95% CI 1.10–1.54）。

我们的研究通过全面解决心衰合并房颤患者室率控制与节律控制方法这一有争议的问题，对当前文献进行了补充。我们仅纳入RCT，以避免回顾性观察数据产生的偏倚。此外，我们采用GRADE方法评判证据确定性，评估了汇总效应估计值的质量。我们计算了治疗组间的绝对风险差，这有助于对荟萃分析结果进行背景化分析。

本研究也存在一些局限性。首先，纳入的研究在干预措施、人群和试验方法上存在相当大的异质性，给汇总结果带来了间接性。为了解决这个问题，我们进行了严格的敏感性分析，包括使用留一法来检测有影响的案例。当检测到这些案例时，我们重新计算了合并效应以评估估计值的稳健性。第二，有几项研究未报告所有感兴趣的结局，因此未被纳入分析，限制了结果的精确性。第三，亚组分析只能被视为假设生成，因为它们检测真实差异的能力受研究数量少的限制。最后，将发生率比近似为风险比，如果比例风险假设被违反，可能会引入误差；遗憾的是，在没有原始时间至事件数据的情况下，我们无法对此进行检验。

总之，我们的荟萃分析汇总了随机数据，表明与单纯室率控制相比，对心衰患者进行房颤节律控制与显著降低的全因死亡率、心血管死亡率和心衰住院率，以及LVEF百分比的显著更大改善相关。来自CASTLE-AF和CASTLE-HTx试验的证据明确支持早期节律控制（尤其是导管消融）作为管理房颤（至少在HFrEF患者中）的最佳策略。目前HFpEF患者的代表性仍然不足，导致缺乏数据来指导该亚组患者的治疗选择。需要进一步努力改善这部分患者的结局。

资金来源

本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。