基于毒理学证据链(TEC)与多组学分析揭示鬼臼毒素通过HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB轴诱导SD大鼠急性肾损伤的机制研究

本研究通过毒理学证据链（TEC）框架整合多组学技术（蛋白质组学、代谢组学、16S rRNA测序和拉曼光谱），系统性揭示鬼臼毒素（PPT）通过激活HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB信号通路诱发急性肾损伤（AKI）的机制，为临床安全应用及毒性防治提供关键靶点。

　　

Highlight

Test drugs and reagents

鬼臼毒素（Podophyllotoxin，≥98%，上海源叶生物科技有限公司）、顺铂（cisplatin，≥98%，上海源叶生物科技有限公司）、二甲基亚砜（dimethylsulfoxide，上海麦克林生化科技有限公司）、羧甲基纤维素钠（carboxymethylcellulose sodium，上海沪试实验室设备有限公司）、三溴乙醇（tribromoethanol，南京艾贝生物科技有限公司）、通用组织固定剂（武汉赛维尔生物科技有限公司）。

Injury phenotype evidence (IPE)

各组干预24小时后，我们观察大鼠体重及外部特征（包括面部、爪部和肛周区域）的变化。此后对动物实施安乐死，并进行胃和盲肠内容物的解剖检查，以及肝肾等器官的形态学观察。对照组与PPT干预组体重无显著差异，表明PPT对整体生长影响较小。

Evaluation of Podophyllotoxin toxicity phenotypes in rat kidneys

PPT给药24小时内，大鼠外观出现显著变化，包括面部和爪部淤青、鼻口腔出血，肛周区域呈暗紫色，提示可能存在循环障碍（毒理学应激的常见表现）。这些发现与既往鬼臼毒素诱导全身毒性的报道一致。本研究虽观察到明显外部体征和胃肠道内容物异常，但未发现胃穿孔或溃疡，表明PPT的毒性作用可能主要通过代谢和分子途径而非直接物理损伤实现。

Conclusion

鬼臼毒素通过激活HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB信号通路诱导急性肾损伤（AKI）。本研究阐明HMGB1介导的信号传导是鬼臼毒素肾毒性的关键机制，从而为减轻其毒性、提升临床适用性提供了潜在治疗靶点。