综述：克服PD-1抑制剂耐药性：与炎症因子的协同抗肿瘤作用

本综述深入探讨了PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制，重点解析炎症因子（如IFN-γ、IL-6、TGF-β等）通过调控PD-L1表达及肿瘤微环境（TME）影响免疫治疗的协同作用，为联合策略克服原发性/获得性耐药提供理论依据，同时警示细胞因子风暴等临床风险。

　　

应用与局限性：PD-1抑制剂在肿瘤治疗中的挑战

PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断免疫检查点通路恢复T细胞抗肿瘤活性，已在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）及结直肠癌（CRC）等领域取得临床突破。然而，单药治疗存在显著局限性：约42%的晚期黑色素瘤患者对帕博利珠单抗（Pembrolizumab）产生客观反应，但80%患者出现严重不良反应；多数NSCLC患者反应率低，且安全性未优于化疗。耐药机制包括原发性耐药、适应性免疫抵抗及获得性耐药，其中获得性耐药涉及IFN-γ通路突变（如JAK1/2功能缺失）、替代性抑制受体（TIM-3、LAG-3、TIGIT）上调及T细胞表观遗传重编程等关键分子适应。

炎症通路与癌症：免疫调控的双刃剑

慢性炎症是肿瘤发生发展的驱动因素，例如肠炎与CRC、肝炎与肝细胞癌（HCC）的关联。炎症因子在肿瘤微环境（TME）中具有双重作用：IL-6通过抑制p53加速肝炎进展并促进HCC发生；IL-17A在NSCLC患者血清中升高，通过维持EGFR激活促进肺腺癌增殖；TGF-β短期抑制肿瘤生长，但长期低剂量刺激促进线粒体呼吸及肿瘤进展；炎症相关蛋白Cyr61可通过调控IL-6水平参与卵巢癌浸润与发展，成为潜在生物标志物。这些因子同时深度调控PD-L1表达，例如IFN-γ可诱导PD-L1上调，促进免疫逃逸。

炎症因子联合PD-1抑制剂：逆转耐药的新策略

联合治疗通过多机制协同增效：

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  干扰素（IFN）家族：IFN-α/β通过激活树突状细胞（DC）增强抗原呈递，IFN-γ直接上调PD-L1但同时促进T细胞浸润，联合PD-1抑制剂可改善治疗响应。

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  白介素（IL）系列：IL-2扩增效应T细胞但易引起血管渗漏综合征；IL-10通过重塑TME抑制促炎因子；IL-12虽抗肿瘤效果显著但因毒性限制临床应用。

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  TGF-β陷阱蛋白：联合PD-L1抑制剂在难治性NSCLC中实现25%的客观反应率，通过阻断TGF-β免疫抑制功能恢复细胞毒性T细胞活性。

  然而，联合策略需警惕细胞因子风暴等临床风险，需精准调控剂量与时程。

结论与展望

炎症因子与PD-1/PD-L1通路的交互网络为克服免疫治疗耐药提供了新视角。未来需聚焦生物标志物驱动下的个体化联合治疗，平衡疗效与毒性风险，推动针对TME动态调控的创新临床试验设计。