多细胞合作与癌症标志：基于进化医学视角揭示癌症发生的新机制及其治疗意义

本研究针对癌症作为多细胞合作崩溃的本质问题，系统探讨了多细胞合作的六大基础框架及其在癌症发生中的作用。作者提出“邻近维持”（proximity maintenance）作为新的多细胞合作基础，并阐明其崩溃导致肿瘤侵袭和转移。该研究不仅整合了Hanahan和Weinberg的癌症标志理论，还提出“分化失调”和“细胞外环境维持缺失”可能是新的癌症标志，为癌症的进化医学研究和治疗策略提供了全新视角。

　　

在生命进化史上，多细胞生物多次独立起源，而这一过程的实现离不开细胞间的精密合作。然而，这种合作机制的崩溃正是癌症发生的核心问题。早在2015年，Carlo C. Maley、Amy M. Boddy、Aurora M. Nedelcu和Athena Aktipis等学者便提出癌症可以被理解为五种多细胞合作基础的崩溃，包括增殖抑制、程序性细胞死亡、资源分配、劳动分工和细胞外环境维持。这些合作机制最初来源于单细胞祖先在应对环境压力或资源限制时的适应性行为，而在多细胞进化过程中被重新调控，以服务于整体利益。

尽管这一框架成功地将大多数已知的癌症标志与多细胞合作的崩溃对应起来，侵袭（invasion）和转移（metastasis）始终无法完美匹配至任一合作基础。这促使研究团队重新审视多细胞合作的理论体系，进而提出第六个基础——邻近维持（proximity maintenance），并系统论证其崩溃如何导致癌症的侵袭和转移表型。

为了开展这项研究，作者采用了跨学科的理论分析方法，整合了进化生物学、癌症生物学和细胞合作理论的已有成果，重点援引了包括动物、植物、藻类和真菌在内的多种多细胞谱系的比较证据。此外，他们还利用了细胞实验和动物模型的研究结果，特别是关于肿瘤细胞簇（tumor cell clusters）和多细胞合作在转移中作用的临床前数据。

重新审视原有的五个多细胞合作基础

研究表明，所有五个先前提出的多细胞合作基础——增殖控制、程序性细胞死亡、细胞外环境维持、资源分配和劳动分工——在单细胞生物中已有雏形。例如，细菌可以通过群体感应（quorum sensing）调节增殖，多种原生生物具有程序性细胞死亡（PCD）的机制，而生物膜（biofilms）则展示了细胞外基质构建、资源输送和细胞分化的能力。在多细胞生物中，这些机制被重新调控，以响应群体层面的信号，甚至以牺牲个体细胞利益为代价（例如 altruistic responses）。

癌症的发生可以看作是这些合作机制的“作弊”行为：突变细胞通过逃避增殖抑制、避免程序性死亡、独占资源、破坏细胞外环境或拒绝分工，获得细胞层面的适合度优势，却损害了整体生物的健康。有趣的是，由于这些合作机制源自于提升单细胞适合度的祖先功能，其突变有时反而会削弱癌细胞在特定环境中的适应能力。这一弱点已被尝试用于癌症治疗，例如通过短期饥饿（fasting）选择性地抑制正常细胞增殖并增强化疗对癌细胞的杀伤效果。

第六个合作基础：邻近维持及其在癌症中的意义

作者提出，细胞间保持物理邻近是多细胞合作的一个基本前提。它不仅有助于细胞间通信、资源共享和行为协调，还通过正选型（positive assortment）和亲缘选择（kin selection）促进稳定合作的进化。在单细胞生物中，这一机制体现为生物膜中的细胞黏附和细胞外基质（ECM）的形成。而在复杂多细胞生物中，则进一步发展出免疫识别、组织特异性黏附分子（如钙黏蛋白 cadherins）和基底膜结构等机制。

邻近维持的崩溃对应了癌症的侵袭和转移标志。侵袭和转移不仅是细胞脱离原发灶的行为，还涉及癌细胞之间的合作。例如，肿瘤细胞簇（tumor cell clusters）作为多细胞单元进行迁移，显示出比单个细胞更强的转移能力。这表明，癌细胞不仅作弊于多细胞合作，还可能在其间重建合作网络，从而提升生存和传播能力。

对癌症标志理论的扩展与启示

该研究进一步提出，当前被广泛接受的癌症标志体系可能遗漏了某些关键特征。例如，“分化失调”（dysregulation of differentiation）——包括去分化、分化阻滞和转分化——可被视为对劳动分工基础的一种作弊行为。类似地，“细胞外环境维持的缺失”也可能是一个未被充分认识的癌症标志，因为癌细胞可能通过减少对细胞外结构的贡献（如纤维细胞、成骨细胞或软骨细胞的功能丧失）来节省资源并促进自身增殖。

研究结论与展望

该研究系统论证了多细胞合作的六大基础框架，并将癌症标志与其一一对应，为理解癌症的进化与发生机制提供了统一的理论基础。它强调，癌症是一种多细胞性（multicellularity）的疾病，其根源在于细胞合作机制的崩溃。这一视角不仅有助于识别新的癌症标志和预防靶点，还为治疗策略提供了新思路，例如通过干扰癌细胞的合作能力（如阻止细胞簇形成）或利用其代谢弱点（如短期饥饿疗法）增强现有治疗的效果。

该文发表于《Evolution, Medicine, and Public Health》，标志着进化医学与癌症研究的深度融合，为未来探索癌症的进化生态学和治疗耐受机制奠定了重要基础。