槲皮素通过FOXO1-TFEB-NCOA4通路调控铁蛋白自噬改善酒精性肝铁过载的作用机制 中文标题

本研究针对酒精性铁过载加剧肝损伤的机制难题，揭示槲皮素通过调控FOXO1-TFEB-NCOA4信号轴维持铁蛋白自噬流（ferritinophagic flux）和溶酶体功能，显著改善乙醇诱导的肝损伤和铁沉积，为酒精性肝病治疗提供新靶点。

　　

慢性酒精摄入会引发肝脏铁过载并加剧肝损伤，其机制涉及铁蛋白自噬流（ferritinophagy）紊乱。本研究通过体内外实验发现：采用慢性-暴饮乙醇饲喂方案处理雄性C57BL/6J小鼠12周后，肝体比、肝脏脂质积累、甘油三酯（TG）含量及血清ALT、AST水平显著上升，而槲皮素（100 mg/kg·bw）干预或铁限制处理可部分逆转这些异常。在乙醇孵育的HepG2细胞模型中也观察到类似现象。

机制研究表明，槲皮素能抑制乙醇诱导的p62上调和核受体共激活因子4（NCOA4）、微管相关蛋白1轻链3（LC3）-II下调，阻断NCOA4与铁蛋白重链（FTH）的共定位及叉头盒蛋白O1（FOXO1）的核转位。这些保护效应在铁限制条件下同样出现，但可被铁补充、NCOA4过表达或FOXO1抑制剂AS1842856所抵消。最终证实，槲皮素通过FOXO1-转录因子EB（TFEB）-NCOA4信号通路维持溶酶体功能与铁蛋白自噬流，从而缓解酒精引发的继发性铁过载及肝损伤。