AgRP神经元SHANK3缺失通过激活p38α抑制饮食诱导肥胖——探索自闭症患儿体重异常新机制

本研究针对自闭症患儿体重异常机制不明的问题，由研究人员通过AAV9介导的基因编辑技术，发现下丘脑AgRP神经元中SHANK3缺失可通过激活p38α信号通路抵抗饮食诱导肥胖，为自闭症相关肥胖治疗提供新靶点。

　　

自闭症患儿常出现体重异常，但其机制尚未明确。研究表明突触后密度支架蛋白SH3和多重锚蛋白重复结构域蛋白3（SHANK3）与自闭症相关。为探究SHANK3是否通过下丘脑神经元调控能量稳态来影响体重，研究人员采用立体定位注射技术，分别向弓状核（ARC）和AgRP神经元注射携带<1>CMV-Cre和<1>Agrp-Cre的腺相关病毒9（AAV9）以恢复SHANK3表达。通过构建p38α激活突变体（D176A/F327S双突变）与失活突变体（T180A/Y182F双突变），结合代谢分析、免疫印迹、组织学检测、葡萄糖耐量试验、胰岛素耐量试验及体脂分析等技术，发现SHANK3通过下丘脑AgRP神经元中的p38α信号通路调控体重。<1>Shank3基因敲除（<1>Shank3^<1>?/?）小鼠表现出饮食诱导肥胖抵抗性；在等位基因倒位的<1>Shank3敲入小鼠（SKO）中，于ARC或AgRP神经元重新表达SHANK3可增加体重。AgRP神经元中过表达或激活p38α能引发肥胖抵抗，而失活p38α则消除SHANK3缺失导致的肥胖抵抗效应。该研究揭示AgRP神经元中SHANK3-p38α信号通路调控自闭症相关体重平衡，为儿童自闭症肥胖治疗提供潜在靶点。