综述：纳米材料在颅骨修复中的应用：基于纳米材料的颅骨成形术最新进展的见解

本综述系统回顾了纳米材料在颅骨修复中的创新应用，涵盖钙基（如nHAP）、碳基（GO）、钛基（Ti3C2）、镁基（MgO）、银基（AgNPs）、锰基（MnO2）、硅基（SiO2）、硒基（SeNPs）及生物基（壳聚糖/胶原）和载体基（如MBG）纳米材料。重点探讨了其通过调控BMP/Smad、ERK/Akt等信号通路促进成骨分化的机制，并分析了其在生物相容性、降解可控性和骨诱导性方面的优势，同时指出纳米毒性、降解速率和长期安全性等临床转化挑战。

　　

2 CA-Based Nanomedicine

钙基纳米材料在颅骨修复中占据主导地位，其中纳米羟基磷灰石（nHAP）因其与天然骨矿物成分高度相似而成为理想选择。研究表明，nHAP具有良好的生物相容性、生物活性和可降解性，能有效促进骨细胞附着、增殖和分化。例如，将甲状旁腺激素肽PTH(1-34)与nHAP共同负载于壳聚糖/藻酸盐水凝胶中，可通过Notch信号通路显著增强大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）的成骨分化，在大鼠颅骨缺损模型中修复效果优于单独使用水凝胶或nHAP。此外，仿生糖肽水凝胶（GRgel）涂层的聚己内酯/nHAP支架能诱导巨噬细胞向M2表型极化，创建有利于骨再生的免疫微环境。其他钙基材料如CaCO₃、Ca₃(PO₄)₂、CaSO₄和CaSiO₃也展现出独特优势：以蛋壳为模板合成的CaCO₃/MgO纳米复合材料通过释放Mg²⁺离子和BMP2协同增强成骨；阿司匹林与微米级磷酸三钙（mTCP）涂层支架结合可在2周内近乎完全修复临界尺寸颅骨缺损；而Ca-CGA纳米颗粒则通过调控免疫微环境促进BMSCs成骨分化和M2巨噬细胞极化。

3 C-Based Nanomedicine

碳基纳米材料以其卓越的机械强度和生物相容性为颅骨修复提供了创新解决方案。氧化石墨烯（GO）在促进成骨和血管生成方面表现突出，功能化GO支架能显著增强骨矿化沉积和缺损修复。石墨烯量子点（GQDs）的表面电荷调控对其成骨诱导能力至关重要，带负电的GQDs通过激活BMP/Smad通路有效促进hMSCs成骨分化。碳纳米管（CNTs）与壳聚糖复合后，1%锌掺杂配方展现出最佳骨促进效果。碳纳米角（CNHs）涂层的聚四氟乙烯膜能加速大鼠颅骨再生，其表面附着的大量巨噬细胞表明良好的生物相容性。这些材料与3D打印技术结合，可实现患者特异性植入物定制，但需进一步优化其在高浓度下的潜在毒性和复杂骨缺损中的均匀分布问题。

4 Si-Based Nanomedicine

硅基纳米材料在骨组织工程中展现出显著潜力。二氧化硅（SiO₂）纳米纤维支架通过高温煅烧后表现出良好的骨再生能力，特别是添加纤连蛋白后矿化能力显著增强。二维硅磷化物（SiP）纳米片作为新型生物活性可降解纳米药物，持续释放的Si和P离子能促进内皮细胞管状网络形成和间充质干细胞向成骨细胞分化。Laponite?纳米粘土功能化的聚己内酯纳米纤维膜不仅促进牙周韧带细胞增殖和成骨分化，还能通过诱导N2中性粒细胞和M2巨噬细胞极化发挥免疫调节作用。纳米硅酸盐（NS）可直接结合BMP2增强其生物活性，确保持续释放，即使在低剂量BMP2下也能有效促进骨再生。介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）显著改善机械性能，促进成骨分化和新血管生成，共同加速骨愈合。

5 Mg, Ti, Mn, Ag, Se-Based Nanomedicines

镁基纳米材料如MgO纳米颗粒在骨再生中发挥多重功能：Mg²⁺离子促进成骨分化和血管生成，而负载光热疗法的纳米复合水凝胶能同时抑制骨肉瘤复发。锰基MnO₂纳米颗粒具有抗炎和骨诱导特性，功能化骨膜能高效吸引骨骼干细胞至骨折部位。银基纳米材料（AgNPs）提供广谱抗菌活性，银纳米颗粒/细菌纤维素双层水凝胶支架在抑制非成骨细胞迁移的同时增强骨再生。钛基Ti₃C₂复合材料支架通过3D打印技术制备，具有均匀结构、大孔隙和高机械强度，显著增强临界尺寸颅骨缺损的骨再生。硒基纳米材料（SeNPs）在钛网表面形成纳米结构，展现出良好的生物相容性和红细胞膜保护能力，有利于骨整合过程。

6 Bio-Based Nanomedicine

生物基纳米药物因其良好的生物相容性、可降解性和骨诱导特性在颅骨修复中备受关注。神经干细胞外泌体（NSC-EVs）中的miR-9-5p通过激活MAP3K3通路增强成骨；聚天冬氨酸载体搭载CRISPRa系统可同时激活VEGF-A和TGF-β1基因表达；温敏性壳聚糖/聚(N-异丙基丙烯酰胺)纳米颗粒持续释放辛伐他汀和丝素蛋白，在老年大鼠模型中显著促进骨修复；自组装肽RADA16-W9显著增强骨体积、密度和小梁数量；而PEG-DTT水凝胶负载CB2受体激动剂AM1241则通过促进血管化骨再生提高修复效果。这些材料能模拟天然骨结构，为细胞附着提供理想环境，但在机械强度一致性和降解速率控制方面仍需优化。

7 Carrier-Based Nanomedicine

载体基纳米药物作为生物活性剂递送载体在颅骨修复中发挥重要作用。黄芩素纳米复合物（BNP@CS-GEL）显著下调骨硬化蛋白表达，抑制RANKL表达；胶原糖胺聚糖支架（MCGO）持续释放骨保护素（OPG），有效抑制破骨细胞成熟和骨吸收；再生丝素蛋白（RSF）/Laponite?复合水凝胶通过激活AKT信号通路促进BMSCs成骨分化；介孔生物活性玻璃（MBG）搭载IGF-1和VEGF，通过 coaxial electrospinning技术制备的支架显著促进骨形成和血管生成，激活Runx2转录通路。这些材料提供靶向给药和生长因子控释功能，但面临炎症和骨吸收等挑战，需进一步优化临床适用性。

8 Discussion

纳米材料通过调控BMP/Smad、ERK/Akt和PI3K等关键信号通路促进成骨分化，但其生物安全性仍是临床转化的核心关切。碳基材料存在高浓度毒性和分布不均问题；硅基和镁基材料降解控制仍需优化；银基和钛基材料可能诱发炎症或骨吸收。当前研究多局限于小动物模型，缺乏大型动物实验验证，且体外与体内结果常存在差异。未来研究应优先优化材料性能，建立标准化评价协议，并通过表面功能化和生物分子偶联增强骨诱导潜力。

9 Conclusion and Prospective

纳米材料为颅骨缺损修复提供了突破传统方法局限的创新解决方案，特别是钙基和碳基材料展现出显著临床潜力。未来研究应聚焦三个方向：开发具有优化机械强度和可控降解特性的智能纳米材料；通过表面功能化增强骨诱导潜能；设计整合干细胞、生长因子和生物活性支架的混合系统。通过跨学科合作解决纳米毒性、降解动力学和长期生物安全性问题，将推动纳米医学策略在颅骨重建领域的临床转化，为复杂骨缺损提供个性化精准治疗方案。