综述：原发性进行性失语的治疗：神经病学当前治疗选择

这篇综述系统阐述了原发性进行性失语（PPA）的诊疗框架，重点解析了三种临床亚型（非流利型/语法缺失型PPA-G、语义型PPA-S、日志减少型PPA-L）与特定蛋白病理（阿尔茨海默病（AD）及额颞叶变性（FTLD-Tau/TDP-43）的关联，并探讨了基于生物标志物的精准诊断策略及针对病因的药物治疗（如抗Aβ单抗）和非药物干预（如语言康复训练及神经调控技术）的最新进展。

　　

引言

原发性进行性失语（Primary Progressive Aphasia, PPA）是一种罕见的神经退行性疾病，是阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）或额颞叶痴呆（Frontotemporal Dementia, FTD）的变异型。其发病率约为每10万人年0.56例，在痴呆患者中占比约3%。PPA的核心特征是语言功能的进行性退化，而其他认知域（如记忆、视空间能力）在早期相对保留。这为研究语言网络的解剖结构提供了独特窗口，因为每种PPA亚型都与特定大脑语言中枢的功能障碍相对应。

语言神经解剖学

语言功能主要由大脑优势半球（通常为左侧）的网络支持，包括Broca区（Brodmann 44/45区，负责语言表达）、Wernicke区（Brodmann 22区，负责语言理解）以及语义处理关键区——颞极（temporal pole）。Wernicke-Geschwind模型进一步引入了白质连接和分布式神经网络的概念。Mesulam在描述PPA综合征时，首次提出颞极作为语义信息处理的关键枢纽，其功能涉及对词汇进行从属（具体）或上位（泛化）分类，例如“fedora”（一种具体帽子）比“hat”（帽子）需要更精细的语义处理。

PPA亚型

非流利/语法缺失型PPA（PPA-G）

PPA-G主要表现为句子产生困难，包括语法错误（如词序、时态错误）、理解复杂非标准语法结构（如“被狗咬的猫”）困难，以及言语流畅性下降。常伴有言语失用（apraxia of speech），导致音节长度和重音异常。命名障碍更倾向于动词而非名词。其病理多与FTLD-Tau（如皮质基底节变性、进行性核上性麻痹）相关。

语义型PPA（PPA-S）

PPA-S的核心缺陷是单项词汇命名和理解障碍。患者出现语义性错语（如用“动物”替代“狗”），阅读非拼音词汇（如“pint”）困难，晚期可伴物体和面容识别障碍（语义性痴呆）。命名障碍更侧重于名词。其萎缩集中于优势半球颞极，病理绝大多数为FTLD-TDP type C。

日志减少型PPA（PPA-L）

PPA-L以词汇提取困难为特征，表现为言语中频繁停顿、迂回现象，但语法和理解相对保留。复述障碍是其核心特征。其病理多为AD（约60%），但也可由FTLD（Tau或TDP）引起。

此外，还存在“PPA+”（伴其他认知域受损）或混合型/不可分类型PPA，需进一步个体化评估。

临床评估

1. 认知测试

床边语言评估应包括自发语言观察（如Cookie Theft图片描述）、理解（单词和语法理解）、命名（如波士顿命名测试）、流畅性（语义/音位流畅性）、复述、阅读/书写及言语运动（如“Pa-Ta-Ka”测试）等维度。神经心理学评估有助于区分PPA与PPA+。

2. 诊断检测

MRI可排除卒中、肿瘤等结构性病变，并显示特征性萎缩模式：PPA-G位于左额下回，PPA-L位于左颞顶交界区，PPA-S位于颞极。

FDG-PET可显示相应区域的低代谢模式。

生物标志物：脑脊液（CSF）Aβ₄₂、t-tau、p-tau和淀粉样蛋白PET用于AD诊断。血液生物标志物（如P-Tau²¹⁷）虽便捷但准确性因检测方法异，需谨慎解读。

遗传检测：GRN突变与PPA-G相关，C9orf72突变多见于FTD，而APOE与PPA无关。

治疗

非药物干预

语言康复治疗（SLT）：

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  损伤导向策略：如语音/语义提示命名训练、脚本训练（可维持12个月）。

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  补偿性策略：如使用手势、图片辅助、家庭沟通技巧培训（如慢速说话、提供首字母提示）。

  远程医疗提升了SLT的可及性。

  神经调控技术：如经颅直流电刺激（tDCS）和经颅磁刺激（TMS）与SLT联用显示初步疗效，但仍需大规模研究验证。

药物治疗

目前无针对FTLD的有效药物。若PPA由AD引起，可采用：

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  胆碱酯酶抑制剂（CIs）：如多奈哌齐，适用于各阶段AD。

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  NMDA受体拮抗剂：美金刚用于中重度AD。

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  抗Aβ单克隆抗体：如Lecanemab、Donanemab，适用于早期AD，但需密切监测副作用（如ARIA）。

  针对FTLD的药物研发（如Verdiperstat用于PPA-S）仍在进行中。

结论

PPA的精准分型及其与病理机制的关联是指导诊断和治疗的核心。尽管疾病仍呈进行性发展，但生物标志物和远程医疗的进步为患者提供了更准确的诊断和个性化干预机会。未来研究需进一步探索针对FTLD的有效疗法及优化神经调控技术的靶点选择。