NRF2-REGγ-ACADM/KLF15信号通路通过调控白色脂肪组织棕色化进程影响肥胖发生机制

本研究发现肥胖个体及小鼠模型中REGγ在脂肪组织表达显著上调，通过非泛素化降解途径调控ACADM和KLF15-UCP1信号轴，抑制白色脂肪棕色化进程。NRF2作为上游转录因子正向调控REGγ表达，形成新型代谢调控通路。特异性抑制REGγ可显著改善高脂饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗，为肥胖治疗提供了新的靶向策略。

　　

引言

肥胖作为糖尿病、心血管疾病和特定癌症的重要风险因素，其病理特征表现为脂肪过度积累。白色脂肪组织（WAT）的棕色化现象被认为是防治肥胖和代谢疾病最具潜力的策略之一。研究发现蛋白酶体激活复合物亚基3（PSME3/REGγ）在肥胖个体皮下白色脂肪组织（sWAT）和肥胖小鼠腹股沟白色脂肪组织（iWAT）中表达显著上调，提示REGγ可能参与肥胖调控过程。

REGγ在肥胖发生中的关键作用

临床样本分析显示，肥胖个体sWAT中REGγ蛋白表达升高而UCP1表达降低。动物实验证实，在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠iWAT中，REGγ mRNA和蛋白水平显著上调，且REGγ与UCP1蛋白表达呈负相关。全身性REGγ基因敲除（KO）小鼠表现出体型减小、体脂含量降低、葡萄糖耐量改善和胰岛素敏感性增强等表型。代谢笼实验显示REGγ KO小鼠氧气消耗量和二氧化碳产量增加，耐寒能力增强。

脂肪组织特异性基因敲除模型的验证

通过Cre-LoxP系统构建脂肪组织特异性REGγ敲除（AKO）小鼠，发现24周龄AKO小鼠较对照组体型更小、体脂含量更低。分子检测显示AKO小鼠iWAT中 thermogenic基因（Ucp1和Pgc-1α）转录水平显著升高。在高脂饮食诱导下，REGγ KO和AKO小鼠均表现出对肥胖和胰岛素抵抗的保护作用，伴有血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）水平降低和高密度脂蛋白（HDL）水平升高。

REGγ通过非泛素化降解途径调控ACADM

蛋白质组学分析发现REGγ缺失导致代谢通路蛋白表达显著变化，其中中链酰基辅酶A脱氢酶（ACADM）蛋白水平显著升高而mRNA无变化。Co-IP实验证实REGγ与ACADM存在直接相互作用。环己酰亚胺（Chx）处理实验显示REGγ缺失显著延长ACADM蛋白半衰期。体外蛋白降解实验证明REGγ通过非泛素化降解途径调控ACADM稳定性。AAV介导的Acadm敲低可逆转REGγ缺失带来的代谢改善效应。

REGγ-KLF15-UCP1信号轴的发现

机制研究发现REGγ同样通过非泛素化降解途径调控Krüppel样因子15（KLF15）。REGγ缺失导致KLF15蛋白稳定性增强，进而促进UCP1表达。Chx处理和MG132抑制剂实验证实REGγ调控KLF15蛋白降解。AAV介导的Klf15敲低实验进一步验证了KLF15在REGγ调控白色脂肪棕色化中的关键作用。

NRF2对REGγ的转录调控

通过转录因子筛选发现核因子E2相关因子2（NRF2）正向调控REGγ转录。JASPAR数据库预测和ChIP-qPCR实验证实NRF2直接结合REGγ启动子区域。NRF2抑制剂ML385处理可显著抑制REGγ表达。在HFD喂养小鼠的iWAT中，NRF2与REGγ蛋白表达呈正相关，且ACADM、KLF15和UCP1蛋白水平发生变化。

靶向REGγ的治疗潜力

通过AAV病毒介导的iWAT局部REGγ敲低实验显示，抑制REGγ表达可显著改善HFD诱导的肥胖表型，包括体重减轻、脂肪减少、葡萄糖耐量和胰岛素敏感性改善。分子检测显示治疗组ACADM、KLF15和UCP1蛋白表达上调，肝脏脂质浸润减轻。

讨论与展望

本研究首次揭示NRF2-REGγ-ACADM/KLF15信号通路在白色脂肪棕色化调控中的核心作用。REGγ通过非泛素化降解途径同时调控ACADM脂代谢酶和KLF15转录因子，双重抑制白色脂肪棕色化进程。该发现不仅为肥胖发生机制提供了新的理论依据，也为开发靶向REGγ的肥胖治疗策略提供了重要科学基础。未来研究可进一步探索REGγ蛋白酶体抑制剂在肥胖治疗中的应用潜力。