镍催化电化学交叉亲电偶联芳基/烷基二硫化物与芳基/烷基卤化物合成硫醚

本文推荐一种无需碱参与、水氧耐受的新型电化学合成策略，通过镍催化交叉亲电偶联（XEC）实现有机卤化物与二硫化物的高效硫醚化反应。该技术利用电化学产生的硫醇盐与活性镍中间体结合，为（非）对称（杂）芳基/烷基硫醚的绿色合成提供了新途径（eXEC），显著拓展了含硫药物分子的合成工具箱。

　　

Abstract

研究团队开发了一种基于镍催化的电化学交叉亲电偶联（XEC）新方法，实现了在无碱条件下从有机卤化物和二硫化物高效合成（非）对称（杂）芳基和烷基硫醚。该水氧耐受过程利用电化学产生的硫醇盐与原位生成的反应性镍物种结合，为硫醚合成提供了绿色新策略。

引言：硫醚的重要价值与合成挑战

有机硫醚在有机合成和药物制剂中具有双重价值。如Scheme 1所示，含硫醚结构的药物包括抗抑郁药 vortioxetine、抗真菌药 butoconazole 和抗HIV药 nelfinavir 等。虽然已开发出多种硫醚合成协议，但传统方法存在明显局限性：氧化偶联反应虽易于执行但应用范围有限；金属催化的硫醇偶联反应需使用强碱且通常为纯离子机制；电化学方法虽可通过硫醇阳极氧化实现自由基路径，但需惰性气氛和碱参与。为规避强碱、高温和强氧化剂等苛刻条件，研究者将目光转向电化学替代方案。

反应优化与条件探索

以4-甲基苯碘（1）与二苯基二硫化物（2）合成硫醚3为模型反应进行条件优化（Scheme 3）。关键发现包括：恒电流条件（3–16 mA）下收率损失较小；电子当量在1.75 F至2.5 F间收率差异很小；NiCl₂·6H₂O仅使收率降低约6%，证明反应对水具有良好的耐受性；非惰性气氛下仍可获得75%收率（Table 1，Entry 8）。阴极材料中碳电极（石墨、玻璃碳）远优于其他电极材料，且网状玻璃碳（RVC）因更高表面积而表现最佳。阳极材料仅牺牲阳极能生成目标产物，镁阳极（93%）远优于锌阳极（26%）。在配体筛选中，2,2′-联吡啶体系最有效，且收率随联吡啶配体电子密度增加而提高。

底物适用范围与局限性

如Scheme 4所示，该方法适用于多种卤代芳烃和不同二硫化物合成3型硫醚：无杂原子的联芳基硫醚能以优异收率制备（3a/3b）；邻位甲基取代时收率显著降低（3c）；邻位异丙基取代进一步降低收率（3d）；电子效应研究表明，MeO-（3e）、HO-（3f）、H₂N-（3g）或F₃C-（3h）等基团对收率负面影响很小，且未保护的酚和苯胺衍生物耐受良好；环状（3f、3g）和非环状烷基取代基（3i）耐受良好，但随烷基碘空间位阻增加收率降至中等；含两种卤素的底物中，4-氟取代（3l）与4-三氟甲基取代（3h）收率相当，4-溴碘苯（3m，39%）因溴代物参与连续eXEC反应而导致收率大幅下降，4-溴甲苯（3n，22%）则同时生成目标产物和4,4′-二甲基联苯。二硫化物对收率影响更为显著：二烷基二硫化物（3q）、富电子（3r）和缺电子芳烃（3p）以及杂芳基（如4-吡啶基，3o）均可耐受。该方法对阴极还原敏感官能团存在固有局限性：Boc保护胺、羧酸、腈或硝基均未能得到目标产物；活性更低的4-氯甲苯未发生转化（Scheme 5），这为碘和氯取代基的区分及逐步多功能化提供了可能。

反应机制探究

如Scheme 6所示，该电化学驱动的形式XEC通过镍络合物上的一系列还原和底物加成事件进行：原位形成的Ni(bpy)Cl₂经阴极还原生成活性Ni(I)络合物A；随后硫醇盐与催化剂加成形成Ni(I)硫醇络合物B；活性硫中间体通过二硫化物还原解离产生的二硫化物自由基阴离子衰变引入反应体系，产生的硫基自由基在阴极表面还原生成另一当量硫醇盐阴离子进入催化循环；芳基卤化物发生氧化加成形成中间体C，最后经还原消除生成最终硫醚3a，同时再生活性Ni(I)络合物A完成催化循环。如Scheme 7所示，机理验证实验表明：仅当添加TEMPO（2.0当量）时可通过GC/MS检测到痕量苯硫酚加合物；BHT仍允许显著硫醚形成；苯基取代的乙烯基环丙烷则完全淬灭3b的生成。未观察到加合物为离子机制提供了有力证据：硫基自由基快速还原生成硫醇盐离子，阻止了自由基在还原前的反应机会。无电流条件下，镁粉或锰粉可检测到痕量产物，证明电化学装置对反应可行性至关重要。碘代芳烃的选择促进了快速氧化加成和Ni^I(bpy)络合物的易于还原，碘与其他卤素交换伴随收率显著损失，表明苯硫基镍(I)B的氧化加成是决速步骤。

结论

本研究开发了一种新型无碱形式电化学交叉亲电偶联反应，采用基于简单镍络合物的低成本、水氧稳定催化体系。该稳健系统对多种烷基和芳基碘化物表现出高度耐受性，对碘和氯取代起始材料具有优异区分能力，且不受电子需求影响的烷基和（杂）芳基二硫化物均可适用，但不适用于电化学条件下不稳定的官能团（如硝基芳烃）。

实验部分

将二organo二硫化物（0.5当量）、有机卤化物（1.0当量）、4,4′-二甲氧基-2,2′-联吡啶（0.15当量）、双乙酰丙酮镍（0.15当量）和高氯酸锂（1.0当量）置于烘箱干燥的无隔室电解池中，氩气 purge 三次并真空保持30分钟。加入无水DMF（8 mL）后，在氩气氛下进行程序化电解（12 mA，2.0 F，镁阳极/+，RVC阴极/-，1000 rpm）。GC/MS确认原料完全消耗后，将所得黑色混合物通过硅胶过滤（洗脱剂乙醚），用LiCl水溶液（20% w/w，50 mL）洗涤一次，水相用乙醚（50 mL）萃取一次，合并有机相经MgSO₄干燥后棉絮过滤，减压除去溶剂，粗产品经快速柱色谱纯化。

致谢

开放获取资金由Projekt DEAL组织和启用。

利益冲突

作者声明无利益冲突。