精神分裂症来源的hiPSC星形胶质细胞通过诱导小胶质细胞营养不良表型揭示神经炎症新机制

本研究发现，源自精神分裂症（SCZ）患者的人诱导多能干细胞（hiPSC）分化的星形胶质细胞在肿瘤坏死因子α（TNF-α）刺激下，通过CX3CL1/CX3CR1轴调控，诱导小胶质样细胞（iMG）出现营养不良/衰老样表型，并伴随吞噬和迁移功能受损。该研究揭示了星形胶质细胞-小胶质细胞互斥在SCZ病理中的关键作用，为靶向神经炎症（Neuroinflammation）的治疗策略提供了新视角。

　　

3.1 SCZ来源的星形胶质细胞在TNF-α刺激下表现出增强的促炎反应

研究通过筛选转录组和蛋白质组学数据，发现SCZ来源的hiPSC星形胶质细胞在TNF-α刺激后，促炎因子（如CCL5、TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子CX3CL1的mRNA表达显著上调。蛋白水平验证显示，SCZ星形胶质细胞分泌的CX3CL1水平是对照组的2.3倍，表明其炎症反应更为强烈。

3.2 TNF-α刺激的SCZ星形胶质细胞诱导小胶质样细胞出现功能失调的转录反应

将健康供体外周血单核细胞（PBMC）分化为诱导小胶质样细胞（iMG）后，用星形胶质细胞条件培养基（A_CM）处理并进行了RNA测序。结果显示，SCZ来源的TNF-α刺激星形胶质细胞条件培养基（A_CM SCZ (+TNF-α)）导致iMG中与免疫细胞活化、增殖、吞噬和迁移相关的生物学过程显著下调，而线粒体代谢和p53信号通路等相关基因上调。加权基因共表达网络分析（WGCNA）进一步证实了这些功能模块的负相关性。

3.3 主调控因子分析揭示转录因子在微胶质细胞功能失调反应中的作用

通过主调控因子分析（MRA）鉴定出MEF2C、NFATC2和CENPA等转录因子在iMG中的活性受到抑制，这些因子与免疫应答和细胞衰老调控相关，可能是导致iMG功能失调的关键调控者。

3.4 反应性SCZ星形胶质细胞诱导iMG呈现营养不良/衰老样表型

与阿尔茨海默病（AD）的微胶质细胞转录特征比较发现，A_CM SCZ (+TNF-α)处理的iMG呈现营养不良表型。细胞衰老分析显示，衰老标志物（如IL-1α、CDKN1A、CDKN2B、MMP12）表达增加，细胞增殖减少。转录年龄计算表明，这些iMG的转录年龄显著增加（+7.593岁），表明加速衰老。

3.5 反应性SCZ星形胶质细胞损害iMG的突触吞噬功能

通过分离hiPSC来源的神经元突触小体（synaptoneurosomes）并进行吞噬实验，发现A_CM SCZ (+TNF-α)显著抑制iMG的突触吞噬能力。尽管CX3CL1处理也抑制吞噬，但CX3CR1拮抗剂AZD8797未能逆转SCZ星形胶质细胞引起的吞噬抑制，表明该过程不依赖CX3CR1信号。

3.6 TNF-α刺激的SCZ星形胶质细胞限制微胶质细胞迁移

Transwell迁移实验显示，尽管SCZ星形胶质细胞分泌更多CX3CL1，但iMG的迁移能力未进一步增强。细胞表面CX3CR1蛋白水平检测发现，A_CM SCZ (+TNF-α)处理降低了iMG细胞膜上的CX3CR1水平，这可能是迁移反应受限的原因。

4 讨论

本研究首次揭示SCZ星形胶质细胞通过分泌因子诱导微胶质细胞功能失调和加速衰老，从而参与SCZ的神经炎症病理机制。CX3CL1/CX3CR1轴的异常、转录因子调控网络改变以及细胞衰老标志物的上调共同贡献了这一表型。这些发现为理解SCZ中胶质细胞互斥提供了新视角，并为针对神经炎症的治疗策略提供了潜在靶点。