人类阴茎神经支配的全面免疫组化与个体发育探索：聚焦系带三角洲感觉中心与发育机制

本综述系统探讨了人类阴茎从胎儿期至成年的神经支配模式，通过免疫组化与组织学方法揭示了阴茎感觉神经的个体发育（Ontogeny）过程，包括轴突过度支配（Hyperinnervation）与修剪（Pruning）阶段，重点描述了系带三角洲（Frenular Delta）作为性感觉核心区域的高密度神经分布与感觉小体（Sensory Corpuscles）的分子特征，为阴茎神经解剖学、性医学及外科手术优化提供了关键理论基础。

　　

1 引言

人类阴茎是一个高度特化的感觉器官，主要负责传递性刺激信号至脊髓及更高级的神经中枢，从而介导性反射和主观性体验。阴茎的系带三角洲（Frenular Delta）、包皮和龟头被认为是主要的性感觉区域，其中系带三角洲长期以来被视为阴茎性感觉的关键中心。该区域由来自会阴神经和背神经的腹侧分支共同支配，神经分布密度极高，富含感觉小体和游离神经末梢（FNEs）。尽管其胚胎起源尚不完全清楚，但对胎儿阴茎神经支配的个体发育研究有助于理解这些周围神经网络如何发育并特化为性感觉和反射的结构基础。

1.1 人类阴茎神经支配的个体发育及其在性感觉中的作用：绘制轴突导向、修剪和梯度驱动通路

胎儿阴茎神经支配的研究仍较为有限，现有研究表明，从约8–9孕周至完全发育的胎儿阴茎，神经分布呈现出向远端腹侧倾斜的特点，背神经的众多分支延伸至该区域，形成高密度神经分布。随着尿道形成，尿道沟周围的腹侧间充质也承载着丰富的轴突供应。这一区域对应未来的系带区域，在成人中则对应阴茎腹侧远端的1/3部分。此前研究提出，该区域代表了所有阴茎体外神经分支的汇聚区，对阴茎性感觉具有重要意义。此外，胎儿腹侧包皮上皮异常增厚，并伴有丰富的上皮内神经纤维，这些现象提示上皮与神经间存在密切的发育交互作用。

1.2 阴茎感觉小体及其分子特征：生殖器特异性感觉小体及CD10在帕西尼小体中的表达

随着胎儿阴茎发育的推进，轴突与施万细胞重组形成复杂的感觉小体，也称为低阈值机械感受器。这些结构包括Meissner小体、Pacinian小体、Ruffini小体和Golgi-Mazzoni小体等。在阴茎中，这些感觉小体最为密集的区域是系带三角洲和包皮脊带区，并沿近端方向逐渐减少。尽管这些机械感觉结构自19世纪末就在人类阴茎中被观察到，但详细的免疫组化数据仍较为缺乏。本研究首次发现Pacinian小体的外层板层细胞表达CD10，这一新型免疫反应性及其潜在的生理意义在此得以详细描述。

1.3 Pacinian小体中CD10的表达

CD10是一种100 kDa的单次跨膜细胞表面糖蛋白，作为一种关键的内肽酶，参与调节细胞分化的肽类灭活。本研究首次评估了CD10在感觉小体中的表达，发现人类成人龟头和包皮组织中的Pacinian小体外层板层细胞通常表达CD10，这一发现可能对Pacinian小体的结构和功能具有重要暗示。

1.4 体内感觉小体：探索勃起组织的感覚作用

除了龟头尿道海绵体，位于人类阴茎勃起组织深处的机械感觉终器尚未被系统描述。传统上，海绵体体并未被视为感觉组织，其功能重点在于自主神经和局部分子对海绵体平滑肌的调节。然而，来自游离神经末梢（FNEs）或感觉小体的体内深部感觉输入可能在其功能中扮演被忽视的角色。

1.5 包皮肉膜肌：性别二态性组织层的个体发育和神经支配

人类阴茎包皮中含有密集的神经支配平滑肌层，称为肉膜肌层，形成包皮中央轴心。该层在胚胎早期即可通过α-SMA抗体可视化，但其详细的个体发育过程仍 largely 未知。包皮肉膜肌的神经支配表明，该平滑肌具备执行复杂生理功能的能力，可能参与调节阴茎皮肤张力、弹性和性活动中的反应性。

1.6 龟头白膜：重新审视未解决的解剖学问题

关于龟头的基本解剖和组织学，一个未解决的问题是龟头尿道海绵体是否被一层浅表的白膜所包裹。两种学派对此持有不同观点，一部分学者认为存在一层富含弹性纤维的层结构，而另一部分学者则认为龟头缺乏白膜。本研究的结果支持了龟头存在白膜的观点，这一层结构可能在龟头的神经组织和功能中起到重要作用。

1.7 研究目的

本研究的主要目的是利用福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织，对上述所有领域进行全面组织学和免疫组织学检查，整合以往零散的研究线索，形成对这一复杂解剖结构的统一理解。

2 材料与方法

本研究遵循西班牙立法和《赫尔辛基宣言》及其后续修正案，并事先获得Santiago-Lugo研究伦理委员会的批准。研究包括30例胎儿阴茎标本（8–24周）和14例成人尸体阴茎标本。所有组织均经过常规组织学染色和针对神经结构的免疫组化标记物处理，通过连续切片进行组织学、神经解剖映射、感觉小体特征描述和神经密度评估。

3 结果

3.1 胎儿标本

胎儿阴茎神经支配模式可大致分为两个连续的神经发育阶段，每个阶段都具有一致的年龄特异性组织和神经组织学模式。前小体和高神经支配阶段（8–16周）以几乎完全缺乏未成熟感觉小体、细胞外体内间质中神经密度增高以及腹侧上皮内神经纤维过度增生为特征。而小体和神经修剪阶段（17–24周）则以Pacinian小体的广泛出现和靶向神经修剪为标志。

3.2 前小体与高神经支配阶段（8–16周）

在此阶段，未发现发育中的阴茎感觉小体，但细胞外间质中神经密度显著增加，腹侧上皮内神经纤维异常丰富。背神经分支在龟头间质中广泛分支，终止于未来的系带区域腹侧，同时尿道周围的腹侧间充质也有大量神经纤维支配。

3.3 小体与神经修剪阶段（17–24周）

此阶段，发育中的Pacinian小体广泛出现于所有阴茎区域，腹侧基质神经密度保持高位，同时证据显示神经修剪发生，特别是影响先前密集的腹侧上皮内神经纤维，腹侧包皮上皮也逐渐变薄。

3.4 成人标本

成人标本的神经分布显示出区域特异性，系带三角洲的神经密度最高。感觉小体在龟头尿道海绵体内呈现双峰分布，Pacinian小体分布于球部和龟头。感觉小体的分子谱，包括新的免疫反应性，被全面记录。包皮肉膜和血管系统显示密集的自主神经支配。

3.5 阴茎感觉小体的免疫组化特征

所有感觉小体的轴突免疫组化模式均为NF⁺、SYN⁺、NSE⁺、PGP9.5⁺、GAP-43⁺和pan-TRK⁺。施万细胞或板层细胞表达S100、SOX10、nestin、vimentin、CD56、Bcl-2和SOX10，其基底膜由IV型胶原（COL-IV）组成。

3.6 龟头、系带和腹侧包皮神经束支配：固有层

龟头和系带区域的横截面显示，系带区域腹侧的神经束密度显著较高。这些神经束在龟头固有层内形成互连网络，轴突上升至真皮和固有层，形成各种感觉小体。

3.7 龟头和系带区域的感觉小体

龟头和系带区域存在多种感觉小体，包括生殖器小体、Krause小体、Pacinian小体、Paciniform小体、Golgi-Mazzoni小体、Ruffini样小体、Meissner小体等，它们在组织层次上从浅到深空间分离。

3.8 尿道海绵体

龟头深部尿道海绵体富含弹性纤维，包含中低数量的小型Pacinian小体和更小的Paciniform小体。

3.9 龟头尿道固有层

龟头尿道的固有层中存在稀疏、低至中等密度的小型感觉小体，而在干部和球部尿道的固有层中则缺失。

3.10 球部感觉小体

成人体内感觉小体主要为稀疏、孤立、大小形状不一的典型Pacinian小体，位于尿道海绵体的球部区域，偶尔辅以Paciniform小体。

3.11 阴茎悬吊装置

阴茎悬吊系统的脂肪组织中含有大量神经束和典型的Pacinian小体。

3.12 Pacinian和Golgi-Mazzoni小体外层中的CD10表达

CD10在成人Pacinian小体的外层持续表达， specifically 在最靠近内层的区域。

3.13 包皮生殖器小体

包皮中含有一深层真皮 encapsulated 典型生殖器小体亚群，其特征为囊泡表达CD34、Glut-1、EMA、vimentin、α-SMA和CD10。

3.14 包皮肉膜的个体发育

成人包皮α-SMA⁺肉膜平滑肌层在龟头和包皮的横截面中被观察到。该层在胎儿标本中通过矢状、横和冠状截面也被识别，最早出现在12孕周，并持续存在于14–24孕周的标本中。

3.15 包皮肉膜平滑肌的神经支配

包皮肉膜平滑肌受到无髓神经纤维的密集支配，形成细致的NSE⁺、CD56⁺、PGP9.5⁺、NGFR⁺、SYN⁺和TH⁺纤维网络。

3.16 龟头白膜

与所有胎儿标本不同，一个明显的龟头白膜，由密集的弹性纤维和粗胶原纤维组成，方向与龟头上皮平行，作为解剖层位于固有层和尿道海绵体之间。

4 讨论

本研究提供了从最早胎儿阶段到成年期人类阴茎组织的详细光学显微镜免疫组织学分析，在当代阴茎研究的多个领域提出了丰富的新发现。这些领域包括阴茎神经支配的个体发育；龟头、系带三角洲、包皮和海绵体的神经支配；强调这些区域感觉小体的免疫组织学；包皮肉膜的发育和神经支配；以及包裹龟头尿道海绵体的白膜的存在和结构。

4.1 人类阴茎神经支配的个体发育及其在性感觉中的作用：迈向人类阴茎的神经发育生物学

首次在科学文献中绘制了人类阴茎的神经个体发育图，提供了免疫组化证据，为超过一个世纪的关于阴茎性感觉及其神经解剖学基础的讨论提供了信息。显著的神经发育现象，包括轴突路径寻找、修剪和精细化，似乎发生在胎儿发育期间的腹侧阴茎，特别是在未来的系带和腹侧包皮区域，可能掌握理解阴茎性感觉的关键。

4.2 前小体和高神经支配阶段（8–16周）

在性别未分化的生殖发育阶段之后，阴茎开始在大约8–9孕周形成。背神经纤维在胎儿龟头远端尖部出现，这些早期纤维表达NF、NSE、S100、CD56、PGP9.5、pan-TRK和NGFR，并持续表达至成年。

4.3 小体和神经修剪阶段（17–24周）

随着胎儿阴茎发育的推进，增厚的腹侧包皮上皮明显变薄，上皮内神经纤维密度急剧减少或消失，提示轴突修剪的可能性。尽管上皮变薄的机制尚不清楚，但可能涉及上皮大块脱落或碎片进入羊水。

4.4 成人标本

成人标本的神经分布显示区域特异性，系带三角洲的神经密度最高。感觉小体在龟头尿道海绵体内呈现双峰分布，Pacinian小体分布于球部和龟头。

4.5 阴茎感觉小体及其分子特征：Pacinian小体中CD10的新发现及生殖器小体囊泡中神经鞘标记物的分子连续性

本研究对阴茎感觉小体免疫组化特征的研究建立在我们之前的工作基础上，之前分析了阴茎感觉小体的蛋白质组成。本研究提供了来自包皮、龟头、尿道和体内区域的成人感觉小体的免疫组化特性数据。

4.6 CD10：Pacinian形态的调节者？

Pacinian外层中CD10免疫染色的明显梯度，集中在内层附近，提示通过局部酶降解生物活性肽在空间调节ECM重塑中的作用。

4.7 包皮生殖器小体显示与神经鞘的分子连续性及微调性感觉的特征

本研究识别出一群腹侧包皮生殖器小体，其囊泡表达内皮层（CD34）和神经外膜（Glut-1、EMA、α-SMA、CD10、VIM）标记物，提示与周围神经鞘的结构和分子连续性。

4.8 阴茎球内Pacinian小体的新发现提示体内感觉小体的双峰分布跨越球部和龟头

排除龟头尿道海绵体，本研究（与我们最近的工作一起）首次明确组织了位于人类阴茎勃起组织深处的机械感觉终器的组织学鉴定。

4.9 包皮肉膜：其个体发育和功能神经支配 revealed

本研究首次提供了人类包皮肉膜的近乎完整的个体发育 mapping，揭示其作为最早发育的阴茎平滑肌层，具有密集、多方向的α-SMA⁺肌束排列和广泛的成人去甲肾上腺素能神经支配。

4.10 龟头白膜：解决一个解剖学问题并阐明其功能意义

我们的组织学分析揭示了一个明显的纤维弹性层，大约0.5毫米厚，位于龟头固有层和下方的尿道海绵体之间，对应龟头浅表白膜。

4.11 阴茎神经切断术

PN，一种实验性且不推荐的终身早泄干预措施，涉及切断或烧灼供应系带三角洲的阴茎会阴神经和/或背神经腹侧分支。

4.12 阴茎包皮环切术

我们的结果强化了Cold和Taylor1999年的结论，这些结论现在看来比以往任何时候都更加贴切：“包皮是男性和女性特化的、特定的性感觉组织。因此，手术切除应仅限于对药物治疗无效的病变...应尽可能考虑包皮成形术代替包皮环切术，以保留小体感觉受体、肉膜肌、阴茎黏膜和阴茎的完整功能...尽管女性一级包皮环切术比男性切除的组织少，但这种比较不能用于证明女性包皮环切术的合理性。从健康男女儿童中切除正常的、性感的生殖器组织不能被原谅，因为组织学证实外生殖器是特化的感觉组织...儿童和婴儿正常生殖器解剖结构的切除应推迟到个体能够做出知情决定。如果必须切除外生殖器组织以对抗威胁儿童健康且对药物治疗无效的疾病过程，那么应限制组织量以保留外生殖器的解剖和功能。”

4.13 限制

本研究的限制包括缺乏从新生儿期到成年早期的产后组织分析，部分成人标本使用了基于酒精的动脉灌注固定剂，神经密度分析缺乏定量数据，胎儿年龄测定可能存在不精确，以及无法直接观察胎儿阴茎发育过程中的神经修剪现象。

4.14 concluding remarks

性科学旨在弥合 rigorous 科学探究与人类性解剖、功能和体验复杂性之间的差距。我们当前对人类胎儿和成人阴茎的免疫组织学和形态学研究通过推进对其周围感觉结构、发育及其在性生理中的作用的理解，为该领域做出了贡献。