基于全国人群的膀胱癌根治性膀胱切除术后阴道事件发生率和风险因素分析

本综述基于瑞典全国性登记数据，深入探讨了女性膀胱癌患者接受根治性膀胱切除术（RC）后阴道事件（PVE）的发生风险。研究发现，术后5年累积发生率达11%，其中机器人辅助手术（RARC）和肥胖（BMI>30 kg/m2）是显著风险因素（HR 2.82和1.71）。研究强调了对高危患者进行个体化术前评估和术后监测的重要性，为改善手术预后提供了重要依据。

　　

引言

根治性膀胱切除术（RC）是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗方法，通常联合新辅助化疗。这是一种范围广泛的外科手术，伴随着显著的并发症风险。在女性患者中，为了确保肿瘤的根治性切除，大多数病例会连同膀胱一并切除前阴道壁（en bloc）。随后，后阴道壁通过前倾折叠、与剩余前阴道壁对接（蛤式重建）或联合侧后方闭合的方式进行重建。无论采用何种技术，该过程都可能导致阴道空间的缩短和狭窄。此外，在切除前阴道壁过程中对盆内筋膜的切开可能增加术后裂开和脱垂的风险。术后阴道并发症可能导致严重的身体功能障碍，并且通常需要手术修复。

尽管多个病例系列报道了术后阴道事件（PVE），包括术后阴道并发症的诊断和/或手术修复，但在更大规模人群基础上的PVE累积发病率仍然未知。本研究的主要目的是评估膀胱癌RC术后PVE的累积发病率，并探讨与PVE发生相关的可能风险因素。

患者与方法

研究设计与人群

这是一项全国性、描述性观察性登记研究，纳入了1997年1月1日至2019年12月31日期间在瑞典诊断为膀胱癌并接受RC的所有女性患者，数据来源于瑞典膀胱癌数据库（BladderBaSe）2.0。研究设计遵循了加强流行病学观察性研究报告（STROBE）指南。完整队列（1997–2019年）用于累积发病率估计和一般风险因素分析。亚组（2011–2019年）分析用于增强风险建模，包括后期登记版本中可用的额外围手术期变量。

数据来源

BladderBaSe 2.0将瑞典国家膀胱癌登记处（SNRUBC）与国家医疗和人口登记处联系起来，包括国家患者登记处、国家癌症登记处、死因登记处以及健康保险和劳动力市场研究纵向综合数据库（LISA）。SNRUBC自1997年以来，每年收录了瑞典膀胱癌患者的患者、肿瘤和初始治疗特征信息，相对于国家癌症登记处的覆盖率超过95%。自2011年起，在RC期间常规收集了额外的详细数据，包括手术参数、并发症和90天内的再次手术。

提取变量

收集了全面的人口统计学、临床和围手术期数据。包括年龄、肿瘤分期、查尔森合并症指数（CCI）、手术方式（开放RC [ORC] vs. 机器人辅助RC [RARC]）、尿流改道类型（原位新膀胱 vs. 其他，包括回肠通道和可控性腹壁尿流改道）、婚姻状况、阴道或盆腔手术或放疗史、体重指数（BMI，分为≤30和>30 kg/m2）、淋巴结清扫的类型和范围（局限、标准、扩大）、RC前阴道事件史、RC日期、生命状态（死亡或移民日期）、PVE日期（如有）、以及用于识别PVE的国际疾病分类第十版（ICD-10）和瑞典医疗干预分类（KV?）代码。

结局

主要结局是首次发生PVE，定义为：阴道并发症的诊断（ICD-10-SE代码N80–N99），或使用KV?识别的相关外科手术程序（LEA–LEW和TLE00，不包括阴道活检）。次要结局包括：首次PVE诊断或PVE相关手术的时间；以及PVE风险与其他患者、肿瘤或手术相关变量的关联。

统计分析

在所有时间至事件的分析中，以RC日期为起点，随访结束时间确定为死亡日期、移民日期或2019年12月31日，以先发生者为准。在分析中使用年份作为基础时间尺度。使用描述性统计报告了1997年至2019年间在瑞典接受RC治疗膀胱癌的所有女性患者的数据。报告了完整队列、2011年至2019年间治疗的亚组以及仅接受RARC的患者的数据。使用Fine-Gray竞争风险模型计算了PVE的累积发病率，并考虑了全因死亡率。使用多变量Cox比例风险模型探讨风险因素，结果以风险比（HR）和95%置信区间（CI）报告。探讨了完整队列中对PVE重要的变量，包括手术类型、诊断年龄、肿瘤分期、CCI、婚姻状况、尿流改道类型和RC前阴道事件。在2011–2019年接受RC的亚组的单独Cox分析中，还包括了淋巴结清扫范围、BMI、既往盆腔手术或放疗。α错误水平设定为0.05，所有检验均为双侧。使用绘制生存函数的负对数的对数与时间的对数关系图的方法检验了比例风险假设，未发现明显偏离假设的情况。所有分析均使用R统计软件4.3.0版进行。

伦理考量

该研究获得了乌普萨拉大学研究伦理委员会的批准（文件号2015/277），该委员会根据瑞典法律（SFS 2003:460）和关于使用去识别化登记数据进行研究的伦理指南，豁免了个人知情同意。

结果

研究人群

共识别出2012名在1997年至2019年间在瑞典因膀胱癌接受RC的女性患者。在排除日期不一致和缺失数据后，最终完整队列纳入了1914名患者。还识别出了一个866名在2011年至2019年间接受治疗且具有额外登记数据的患者亚组用于进一步分析。诊断时的中位年龄（四分位距）为69（62–75）岁。共有321名患者（17%）患有非器官局限性疾病（>T2），85%无既往阴道事件史。大多数手术为ORC（85%）。6%的患者使用了原位新膀胱（orthotopic bladder substitution）。在2011年至2019年间接受RC的866名女性亚组中，可获得额外的围手术期细节。在该组中，18%的患者BMI >30 kg/m2，79%接受了标准或扩大的淋巴结清扫术。

PVE的累积发病率

在中位随访2.1年（平均4.1年）期间，225名女性（12%）经历了PVE，其中46人因PVE接受了手术修复。PVE的累积发病率为：2年时9.0%（95% CI 7.7–10.3%），5年时11.0%（95% CI 9.5–12.5%），10年时13.2%（95% CI 11.5–14.9%）。在292名接受RARC的女性中，PVE风险显著更高：2年时为17.6%（95% CI 12.9–22.4%），5年和10年时均为20.7%（95% CI 15.1–26.4%）。

风险因素分析

在完整队列中，多变量Cox回归分析确定RARC与PVE显著相关（HR 2.17, 95% CI 1.52–3.09）。在该组中，未发现年龄、肿瘤分期、CCI或婚姻状况存在统计学显著关联。在亚组分析中，其他因素显现出来：RARC仍然是一个显著的风险因素（HR 2.82, 95% CI: 1.81–4.40），BMI >30 kg/m2也与较高的PVE风险独立相关（HR 1.71, 95% CI 1.05–2.79）。其他协变量（例如，既往盆腔手术、放疗或淋巴结清扫范围）显示出趋势但未达到统计学显著性。

讨论

在这项大型、全国性、基于人群的观察性登记研究中，我们发现超过11%的女性在因膀胱癌接受RC后5年内经历了PVE。大多数这些PVE在术后最初几年内登记，表明可能与手术过程存在因果关系。值得注意的是，RARC和肥胖（BMI >30 kg/m2）成为潜在的风险因素，凸显了对高危患者采取个体化围手术期策略的重要性。

据我们所知，这是迄今为止关注膀胱癌RC术后阴道并发症的最大规模研究，使用了基于全国人群的数据，并通过国家医院诊断和手术程序登记捕获了大多数严重并发症。虽然先前的研究，如Richter等人的研究，报告了更高的阴道并发症发生率，影响超过20%的女性，约5%在2年内需要手术干预，但这些发现基于一个较小的481名患者队列，包括良性和恶性RC适应症，且仅限于年龄≥65岁的女性。相比之下，我们的研究基于全国性、癌症特异性人群并通过医院登记数据捕获严重并发症，提供了更具普遍性的估计。并发症发生率的差异可能反映了患者选择、编码实践或医疗环境的不同，以及早期研究中使用的更广泛的纳入标准。在解释我们的发现时，还应考虑登记数据中PVE的潜在错误分类或漏报。

手术技术与并发症风险

RARC与PVE风险升高之间的关联尤其值得注意。在我们的分析中，接受RARC的女性发生PVE的风险几乎是接受ORC女性的三倍。尽管阴道裂开是传统子宫切除术后一种罕见但已认识的并发症，但我们的发现与将微创方法与较高阴道袖带裂开率联系起来的妇科文献一致。在一项对100名接受腹腔镜RC的女性进行的多中心回顾性队列研究中，Kanno等人报告7%的患者因阴道裂开需要紧急再次手术进行经阴道肠膨出修复，阴道裂开的5年风险为12.7%。类似地，其他研究描述了机器人辅助和腹腔镜子宫切除术后阴道裂开的发生率较高，表明微创方法与阴道愈合受损之间存在潜在关联。潜在的机制包括在子宫切开术中广泛使用电灼、老年女性阴道萎缩以及在盆腔前廓清术后阴道袖带缝合不当，这通常在膀胱切除过程中伴随RC。在我们的队列中，15%接受RARC的女性发生了PVE，术后2年的累积发生率为17.6%。

阴道脱垂及相关并发症的病因可能在早期和晚期表现之间有所不同。早期PVE可能源于阴道闭合部位血管化受损和伤口愈合不良，而晚期脱垂可能由盆底支撑结构的进行性衰竭驱动。多种术前因素，如既往子宫切除术、盆腔器官脱垂（POP）、盆腔手术、盆腔放疗和烟草使用，以及术中因素，如手术技术、缝合材料、冗余的小肠系膜以及未能充分对合肛提肌，都可能促成脱垂的发展。术后并发症，包括手术部位感染，可能进一步损害愈合。在我们的研究中，既往POP、盆腔手术或放疗，尽管是生物学上合理的贡献因素，但未达到统计学显著性。

迄今为止，尚无先前研究专门调查手术技术（开放、腹腔镜或机器人辅助）对RC后PVE风险的影响。相比之下，比较腹腔镜和开放子宫切除术治疗良性疾病