老年食欲减退患者Δ9-四氢大麻酚口黏膜给药的群体药动学模型揭示巨大个体差异

本研究发现老年食欲减退患者口黏膜给予Sativex?后，Δ9-四氢大麻酚（THC）及其活性代谢物11-羟基-THC（THC-OH）呈现显著药动学变异（个体间变异40.2-152%），群体模型显示THC符合单室模型（表观清除927 L/h），THC-OH符合双室模型，但体重、肾功能等生理指标未能解释变异，提示临床使用需遵循"低起点缓调整"原则。

　　

研究背景与意义

大麻素类药物在欧洲医疗领域的应用日益广泛，Δ⁹-四氢大麻酚（THC）和 cannabidiol（CBD）复方制剂Sativex^?已被批准用于多发性硬化症痉挛治疗。然而现有药动学研究多基于健康青年群体，老年患者（≥65岁）伴有食欲减退（SNAQ评分≤14）的特殊人群数据匮乏。口黏膜给药理论上可规避肝脏首过效应，但实际吸收过程受唾液吞咽、口腔条件（如口干症）等因素影响，导致生物利用度存在高度不确定性。本研究首次针对这一脆弱人群开展Sativex^?给药后的THC及其活性代谢物11-羟基-THC（THC-OH）群体药动学分析。

研究方法设计

研究纳入20名急性住院老年患者（中位年龄77岁，70%女性），采用随机双盲安慰剂对照交叉试验设计。受试者接受两次固定剂量Sativex^?口黏膜喷雾（剂量方案A：2喷×2次，含THC 5.2 mg/CBD 5 mg；方案B/C：3喷×2次，含THC 8.1 mg/CBD 7.5 mg），给药间隔4小时。通过精密采样方案（9-14个时间点，最长8小时）获取血浆样本，采用超高效液相色谱-三重四极杆质谱法（UHPLC-MS/MS）定量THC、THC-OH及无活性代谢物THC-COOH（定量下限0.25 ng/mL）。

药动学模型通过非线性混合效应建模（NONMEM^? 7.5）构建，采用Laplacian算法和ADVAN13子程序。THC结构模型筛选涵盖一至三室模型，吸收过程引入转运室模型模拟延迟效应；THC-OH模型独立开发后与母药模型整合形成父-代谢物联合模型。协变量分析涵盖肾功能（mGFR/eGFR）、体成分（脂肪质量、肌肉量）、年龄等生理参数，采用逐步法评估显著性（OFV变化≥3.84）。

药动学特征与模型建立

血浆浓度-时间数据显示THC吸收迅速但变异显著：两喷组平均C_max为1.85 μg/L，三喷组升至4.25 μg/L，达峰时间随机分布于首次或二次给药后（45% vs 55%）。THC-OH浓度普遍高于THC（最高达30倍），但部分患者（ID 2/4/5/20）出现THC浓度反超现象。最终模型确定：

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  THC采用单室模型，经3个转运室吸收（平均转运时间MTT=1.35 h），表观清除由转化清除（CL_F/F=765 L/h）与其他途径清除（CL_O/F=162 L/h）构成，总清除率达927 L/h

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  THC-OH符合双室模型，表观清除（CL_MET/F=281 L/h）和中央室分布容积（V_MET/F=77.5 L）

  变异度分析显示个体间变异（IIV）与个体内变异（IOV）极为显著：CL_O/F的IIV达152%，MTT的IOV为59.1%，残留误差THC为44.7%、THC-OH为31.5%

协变量分析与临床意义

尽管纳入体重、体脂百分比（17.3-41.1%）、肾功能（mGFR 34-121 mL/min/1.73 m²）等16项协变量，未见任何生理参数与药动学参数存在显著相关性。所有ometric体重标化未能改善模型（ΔOFV=-3.31），bootstrap分析（338/1000次成功）显示参数估计稳健性不足（如CL_O/F的95%CI达1.24-647 L/h）。视觉预测检验（VPC）表明模型虽能捕捉趋势，但高浓度THC（>3 μg/L）存在系统性低估。

讨论与临床应用启示

本研究揭示老年患者口黏膜给予THC存在远超既往报道的变异度，可能源于：

1. 1.

   口黏膜吸收效率差异：部分药物随唾液吞咽导致首过代谢比例不定

2. 2.

   年龄相关生理变化：口腔干燥症（65%患者存在）、黏膜渗透性改变

3. 3.

   脂肪分布影响：THC高亲脂性使其分布受体脂波动影响，但模型未验证此关联

   与既往研究对比：Heuberger等报道THC清除率38.8 L/h（静脉给药），van Amerongen报告口服CL/F为616 L/h，本研究更高清除率（927 L/h）提示低生物利用度或持续分布相干扰。

虽未发现基于体成分或肾功能的剂量调整依据，但鉴于变异度极大（CV%>150%），临床使用Sativex^?时仍需遵循谨慎原则：起始低剂量（如2喷）、缓慢滴定、密切监测疗效与不良反应。尤其肾功能重度不全（CKD 4-5期）患者虽未在本研究体现暴露量升高，但仍需警惕因代谢通路饱和导致的累积风险。

研究局限与展望

采样时长限制（8小时）未能捕获THC终末消除相（半衰期可能达数日），模型未能区分分布与消除过程。bootstrap成功率低（33.8%）反映模型稳定性不足，未来需扩大样本量或采用生理药动学（PBPK）建模改进。CBD协同效应（CYP酶抑制）虽在低剂量（7.5 mg）下影响有限，但仍可能贡献部分变异。

结论强调：口黏膜给药途径的固有变异性是导致THC暴露不可预测的主因，而非患者生理特性。这为老年患者使用大麻素类药物提供了关键药动学依据，警示临床需应对疗效不稳定的挑战。