综述：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）的潜在治疗方法

这篇综述系统探讨了CADASIL（伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）的疾病机制与治疗策略，重点聚焦NOTCH3基因突变导致的血管平滑肌细胞（VSMCs）病理改变、蛋白聚集（如GOM沉积）和血脑屏障（BBB）功能障碍。文章深入分析了免疫疗法（如单克隆抗体5E1）、核酸疗法（如反义寡核苷酸ASO介导的外显子跳跃）、基因编辑（CRISPR-Cas9碱基编辑）和小分子药物（如DAPH）等前沿治疗手段的潜力与挑战，并汇总了截至2025年的37项临床试验和17项专利进展，为靶向治疗这一遗传性脑血管病提供了全面视角。

　　

引言

CADASIL（Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy）是一种由NOTCH3基因突变引起的遗传性小血管疾病，以脑小动脉血管平滑肌细胞（VSMCs）变性、皮质下梗死和白质脑病为特征。自197年首次报道以来，已发现超过200种NOTCH3致病突变，其中外显子2-6的胱氨酸残基突变最为常见（占比94%），导致NOTCH3胞外域（ECD）异常聚集和颗粒状嗜锇物质（GOM）沉积。全球患病率约为0.8-5/10万，但常被漏诊或误诊。目前尚无针对病因的治疗方法，临床管理仅限于风险因素控制和症状缓解。

临床表现

CADASIL的临床表现高度异质性，主要包括四大类：缺血性事件（卒中或短暂性脑缺血发作）、认知障碍（痴呆）、头痛（先兆性偏头痛）和精神症状（情绪障碍）。2009年后，淡漠（apathy）也被纳入核心症状。地理分布分析显示，卒中和精神障碍是全球所有研究中均报告的症状，而运动与自主神经功能障碍（如步态共济失调、尿失禁）的报道较少。神经病理学可见白质、胼胝体、基底节等区域的囊性软化和弥漫性髓鞘丢失，这些不可逆性损伤凸显了早期诊断的重要性。

疾病机制

NOTCH3主要在VSMCs和周细胞中表达，其突变通过两种机制致病：

1. 1.

   NOTCH3信号通路受损：突变导致VSMCs从收缩表型向去分化表型转化，引起血管壁增厚、管腔狭窄和细胞功能异常。NOTCH3信号减弱还影响星形胶质细胞水通道蛋白4（AQP4）的定位，导致脑内水交换障碍和毒性蛋白清除能力下降。

2. 2.

   蛋白聚集毒性：突变NOTCH3ECD在血管周围异常聚集，并与LTBP-1、TIMP3、VTN、HTRA1等蛋白共沉积，可能通过激活TGF-β信号、破坏细胞外基质稳态加剧血管纤维化。

   值得注意的是，NOTCH3单倍体不足不会引起典型CADASIL症状，表明疾病核心是突变蛋白的毒性增益功能而非功能缺失。

治疗策略

免疫疗法

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  主动免疫：在表达R182C突变的CADASIL小鼠模型中，使用聚集态NOTCH3ECD（EGF1-5结构域）免疫可减少38-48%的脑毛细血管NOTCH3沉积，且不影响正常NOTCH信号或引起肾脏毒性。

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  被动免疫：单克隆抗体5E1（靶向EGF17-21）虽能与血管NOTCH3沉积结合，但未能清除聚集物或改善白质病变，可能与血脑屏障（BBB）穿透效率低有关。

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  激动性抗体：抗体A13通过靶向NOTCH3负调控区激活信号通路，在缺乏功能性NOTCH3的小鼠中挽救了VSMCs死亡，但对GOM沉积和卒中等指标的影响尚未评估。

核酸疗法

反义寡核苷酸（ASO）介导的致病外显子跳跃（如外显子2-3、4-5或6）在患者来源的VSMCs中成功恢复了功能性NOTCH3蛋白表达，为94%的突变类型提供了潜在治疗策略。全局性NOTCH3沉默会诱导CADASIL样表型，因此靶向特异性外显子是更安全的方向。

基因与细胞疗法

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  ex vivo编辑：通过CRISPR-Cas9碱基编辑器修复患者成纤维细胞中的c.475C>T（p.R133C）突变，效率达98.6%，但编辑后细胞在体内的整合效果仍需验证。

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  in vivo编辑：AAV9递送的Cas9碱基编辑系统在心肌病模型中成功减少纤维化，提示类似策略或可用于CADASIL的VSMCs编辑。

靶向聚集的小分子药物

化合物DAPH（4,5-二苯胺酞酰亚胺）在诱导表达突变NOTCH3的HEK293细胞中促进突变蛋白降解，其中C185R突变比R133C响应更显著，提示疗效可能依赖突变类型。

临床与专利进展

截至2025年8月，ClinicalTrials.gov注册的37项CADASIL研究中，14项为干预性试验（5项招募中），23项为观察性研究。干预策略包括干细胞输注（如骨髓干细胞BMSC）、药物（如西洛他唑、脑血管素Cerebrolysin）和非侵入性神经调节（如经颅直流电刺激tDCS）。专利领域共有17项治疗相关专利，涵盖 Pharmaceuticals（9项）、核酸疗法（3项）、免疫疗法（4项）和生物制剂（3项），但细胞疗法专利仍空缺。诊断专利聚焦PCR、RNA测序和NOTCH3ECD血清学检测。

结论

CADASIL的治疗研发正从症状管理向病因靶向转变。主动免疫和基因编辑展现出清除NOTCH3聚集物的潜力，而激动性抗体和ASO可能挽救信号缺陷。联合疗法（如聚集清除+信号激活）可能是未来方向。实现治疗突破仍需解决血脑屏障穿透、突变特异性响应和患者早期诊断等挑战。