新型甲状腺激素受体β（THR-β）激动剂ALG-055009的首次人体研究：安全性、药代动力学及药效学评估为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗提供新希望

本期推荐：本研究首次系统评估了新型THR-β激动剂ALG-055009在健康人群中的安全性、药代动力学（PK）及药效学（PD）特征。结果显示该药物耐受性良好，呈现剂量比例性PK特征，半衰期约20小时支持每日一次给药，并能显著降低致动脉粥样硬化脂质水平（如LDL-C、ApoB）并升高性激素结合球蛋白（SHBG）。这些发现为ALG-055009后续用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗的临床开发奠定了坚实基础。

　　

研究方法

本研究为三部分组成的Ⅰ期首次人体试验，旨在评估口服ALG-055009单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）在健康或轻度高脂血症受试者中的表现。研究在法国雷恩单一研究中心开展，遵循国际协调会议药物临床试验管理规范（ICH-GCP）原则和赫尔辛基宣言。起始剂量基于临床前毒理学研究的安全边际设定，剂量递增决策由研究评审委员会根据安全性、耐受性和药代动力学数据审议决定。

受试者选择

第一部分（SAD）和第三部分（生物利用度/食物效应）纳入18-55岁健康志愿者，体质指数（BMI）18-32 kg/m²。第二部分（MAD）纳入18-65岁轻度高脂血症患者（LDL-C>110 mg/dL），BMI 18-35 kg/m²。所有受试者均无甲状腺疾病史，甲状腺功能指标正常，且无显著临床异常。

安全性评估

安全性评估包括不良事件（AE）监测、临床实验室检查（生化、血液学、尿常规）、生命体征、12导联心电图（ECG）及体格检查。治疗期间出现的不良事件（TEAE）采用艾滋病司（DAIDS）分级标准进行评估。特别关注甲状腺激素水平变化及其与临床指标的相关性。

药代动力学与药效学

血浆和尿液ALG-055009浓度采用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）测定。药代动力学参数包括血药浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰时间（T_max）、峰浓度（C_max）、半衰期（t_1/2）等。药效学指标涵盖血脂参数（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯、载脂蛋白B等）、性激素结合球蛋白（SHBG）及甲状腺激素水平。

研究结果

安全性及耐受性

共78例受试者完成研究。所有TEAE均为轻度或中度，无严重不良事件、死亡或导致停药的事件发生。最常见TEAE包括腹胀、腹泻、头痛和失眠。浓度-QTc分析显示，即使在4 mg超治疗剂量下，校正安慰剂后的QTcF变化上限仍小于10 ms，表明无临床相关QT间期影响。

甲状腺激素变化

单次和多次给药后均观察到剂量依赖性的促甲状腺激素（TSH）、总T₃、游离T₃的短暂降低，部分剂量组还出现总T₄和游离T₄下降。所有变化均在正常范围内，且停药后28天内恢复至基线水平。未发现与甲状腺激素变化相关的临床症状或生命体征异常。

药代动力学特征

单次给药后ALG-055009吸收迅速，中位T_max为1.5-2.0小时，所有剂量组在12小时左右出现第二个血浆峰浓度，提示存在肠肝循环。终末半衰期约20小时，支持每日一次给药。C_max和AUC_0-inf的几何均值分别在2.4-92.2 ng/mL和73.4-2866.5 h·ng/mL范围内，呈现剂量比例性药代动力学特征。尿液回收率仅1.9%-2.5%，表明肾脏清除率低。

多次给药后药代动力学特征与单次给药相似，稳态谷浓度在7-9天内达到（1.0 mg剂量组为13天）。蓄积比为1.63-2.60倍，与半衰期预期一致。

软胶囊制剂的相对生物利用度为86%（与溶液剂相比），90%置信区间在生物等效性范围内。高脂饮食后给药与空腹状态下相比，药代动力学参数无显著差异，表明不存在食物效应。

药效学反应

除0.1 mg单次剂量外，所有剂量均观察到剂量依赖性的血脂参数改善。多次给药后载脂蛋白B和LDL-C在整个给药期间持续降低，最大降幅分别达27.6%和26.8%（与安慰剂相比）。脂蛋白(a)、极低密度脂蛋白（VLDL）和甘油三酯也呈现类似下降趋势。

单次和多次给药后均观察到剂量依赖性的SHBG升高，最高剂量1.0 mg在治疗结束时引起95%的基线变化。停药后SHBG水平恢复至基线或接近基线水平。

讨论与结论

ALG-055009作为一种高效THR-β激动剂，在首次人体研究中表现出良好的安全性和耐受性特征。其药代动力学特性支持每日一次给药，且不受食物影响。剂量依赖性的血脂改善和SHBG升高证明了靶点 engagement 和预期的药效学活性。

甲状腺激素的短暂降低是THR-β激动剂的预期药理效应，本研究未发现相关的临床不良反应。这些结果为ALG-055009后续在MASH患者中的长期研究提供了重要依据。目前一项为期12周的Ⅱa期研究正在非肝硬化MASH伴肝纤维化患者中进行，将进一步评估ALG-055009的疗效和安全性。

研究的局限性包括样本量小、持续时间短以及性别分布不均（主要为男性受试者）。未来研究需要纳入更多女性患者，以更全面评估ALG-055009在MASH人群中的特征。

总体而言，ALG-055009在Ⅰ期研究中展现出的良好特性支持其作为MASH治疗药物的进一步临床开发。其高效力和高选择性可能为现有THR-β激动剂治疗提供新的选择。