日本药物警戒研究：吞咽障碍诱发药物与吸入性肺炎风险的关联性分析

本研究针对药物诱发吞咽障碍(OD)及其引发的吸入性肺炎(AP)风险，通过日本药品说明书和医疗保险数据库进行横断面分析，识别出54种候选药物(CDIDs)，发现老年男性、OD诊断及便秘是AP的显著风险因素，为临床安全用药提供了重要依据。

　　

吞咽是人类将食物和液体从口腔经咽部、食管输送至胃部的复杂生理过程，而吞咽障碍（Dysphagia）则是这一功能的异常表现。其中，口咽性吞咽障碍（Oropharyngeal Dysphagia, OD）作为吞咽异常的一种重要类型，可由多种疾病及药物不良反应引发，并显著增加吸入性肺炎（Aspiration Pneumonia, AP）的风险。AP是由带有病原菌的分泌物进入气道所引起的肺部疾病，常见于口咽或胃肠动力受损的患者。据日本厚生劳动省2022年统计，肺炎（包括AP）已位居日本人主要死因的第四位，而美国1999–2017年的多死因数据集分析显示，AP相关死亡中约有76.0%发生在75岁及以上人群中。尽管已有文献提示第二代抗精神病药、抗抑郁药及抗癫痫药可能诱发吞咽困难，但具体哪些药物会导致OD、其发生率如何、以及它们与AP的确切关联，目前仍缺乏系统研究。此外，药品说明书中虽提及OD作为潜在不良反应，但其临床影响及导致AP的风险因素仍不明确。

为解决这一问题，Naoko Hayashi等研究人员开展了一项基于日本药品说明书和医疗保险数据库的横断面分析，旨在识别与OD相关的药物、计算其发生率，并探索服用这些药物的患者中AP的风险因素。该研究近期发表在《Drugs - Real World Outcomes》上，为临床合理用药和患者安全管理提供了重要证据。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先从JAMES药品数据库中提取列出“吞咽困难”作为不良反应的药物，经排除仅作为抗精神病药恶性综合征（NMS）症状或具有改善吞咽功能作用的药物后，确定候选吞咽障碍诱发药物（CDIDs）；随后利用JammNet保险数据库（2015年10–12月数据），分析患者人口学特征、用药及合并症，并通过ICD-10代码识别OD（R13）和AP（J69.0）患者；采用卡方检验比较用药与未用药组差异，并通过逻辑回归分析AP的风险因素。

3.1 Identification of Dysphagia-Inducing Drugs

从日本药品说明书中共筛选出54种CDIDs，以精神抑制药（Psycholeptics，占35%）和抗癫痫药为主，其中包括可能通过抗胆碱能机制抑制唾液分泌的药物如阿托品和奥昔布宁。

3.2 Association Between OD and Aspiration Pneumonia in CDIDs

数据库共纳入392,577例患者，其中24,276例（6.18%）服用至少一种CDID。CDID使用率随年龄增长而上升，非老年人为4.86%，前期老年（65–74岁）为10.05%，后期老年（≥75岁）达20.78%。OD总发生率为0.16%，而CDID使用者中升至0.60%；AP总发生率为0.087%，CDID使用者中为0.31%。值得注意的是，30%的AP患者同时患有OD。热图显示，所有年龄组中CDID使用均与OD和AP发生率增高相关，尤其在非老年人群中更为明显。

对单药分析显示，氯巴占、巴氯芬、唑尼沙胺、泰必利和托吡酯的OD发生率最高。54种药物中有28种（52%）关联到OD或AP事件，13种药物不良反应发生率≥1%。多药联用时，OD和AP发生率显著高于单药使用。

3.3 Determining the Risk Factors of AP Due to Taking CDIDs

逻辑回归分析揭示，男性（OR=1.729）、后期老年（OR=2.626）、OD诊断（OR=35.44）和便秘（OR=6.953）是AP发生的显著风险因素。多药联用与AP的关联未达统计学意义（p=0.078）。AP患者最常见合并症为便秘（86%）、失眠（62%）和胃食管反流病（49%）。

本研究首次基于日本药品说明书和保险数据，系统识别出54种CDIDs，并量化了其引发OD及AP的风险。研究发现，男性、高龄、既存OD及便秘显著增加AP发生风险，多药联用进一步加剧不良反应。结果提示临床处方CDIDs时需高度警惕AP风险，尤其针对老年男性患者。尽管存在数据库时效性、诊断编码局限性及无法确定因果关系等限制，该研究仍为药物安全监测和个体化用药提供了关键依据，未来需通过前瞻性研究进一步验证并更新药物清单。