灭活流感疫苗接种对日本医护人员健康相关生命质量（HRQoL）的影响：一项基于EQ-5D-5L的QALD损失评估研究

本研究量化评估了日本医护人员接种季节性灭活流感疫苗后因不良事件（AEFI）导致的健康调整生命日（QALD）损失，采用EuroQol-5维度5水平（EQ-5D-5L）工具进行每日健康效用值测量，为疫苗效益-风险评估和成本效益分析（CEA）提供了关键数据支撑。

　　

引言

流感主要引起呼吸道感染，并与心血管事件和基础疾病恶化等多种后果相关。流感疾病负担巨大，尤其对存在基础疾病的患者影响显著。医护人员（HCWs）在提供流感相关医疗服务中扮演关键角色，同时也存在将流感病毒在患者间传播的风险。因此，流感疫苗接种被推荐用于医护人员，主要目的在于保护患者和医护人员免受流感侵害，并防止因医护人员缺勤导致的医疗服务中断。然而，医护人员中对流感疫苗的犹豫现象亦有报道。这表明，通过单一健康结果尺度量化疫苗接种的个人风险与收益，有助于指导医护人员进行灭活流感疫苗接种的理性决策。

质量调整生命年（QALY）或质量调整生命日（QALD），根据健康状态的持续时间和效用权重（或效用值）计算，常被用于量化健康结果。QALY也是疫苗接种效益-风险评估和成本效益分析的基础。尽管从社会、个体医护人员和医疗机构的角度来看，对医护人员的疫苗接种进行效益-风险评估和成本效益分析都至关重要，但关于医护人员流感疫苗接种风险的定量数据，如QALY损失或QALD损失，仍然稀缺。

反应原性结果，包括注射部位疼痛和发红等局部症状，以及发热、肌痛和头痛等全身症状，通常在接种后7天内出现并消退。一些研究表明，反应原性结果占疫苗接种后QALY损失的大部分。免疫接种后不良事件（AEFI），包括反应原性，通常进行分级。例如，在老年人中，接种重组带状疱疹疫苗后，3级AEFI与显著的QALD损失相关。本研究旨在评估医护人员接种流感疫苗后的QALD损失。

材料与方法

研究设计与设置

本研究于2024年10月21日至11月24日期间，在日本奈良县综合医疗中心对医护人员进行了一项使用EuroQol-5维度5水平（EQ-5D-5L）的问卷调查，旨在评估接种灭活流感疫苗后反应原性对QALD损失的影响。符合条件的参与者是在研究期间接种了0.5 mL剂量的灭活非重组四价季节性流感疫苗、且在流感疫苗接种前后7天内未接种任何其他疫苗的医护人员。研究中心为希望接种的医护人员提供年度流感疫苗接种。通过提供研究信息 sheet，向研究中心的所有符合条件的参与者提供参与电子问卷研究的机会。信息 sheet 上包含一段研究介绍，说明（1）研究完全自愿，（2）参与者的匿名性得到维护，（3）匿名结果将被发布，以及（4）回答调查即表示同意参与研究。调查使用SurveyMonkey电子方式进行。所有参与者均使用智能手机或数字设备完成调查。研究方案经日本奈良县综合医疗中心机构审查委员会审查批准，并豁免书面知情同意。

参与者被要求从接种前一天到接种后7天（共9次）每天回答一次关于其健康状况的问卷调查。问卷询问了参与者的年龄组、性别、慢性合并症、每日局部和全身症状分级以及使用EQ-5D-5L工具测量的每日健康相关生命质量。AEFI根据美国食品和药物管理局的指导进行分级（0级：无，1级：轻度，2级：中度，3级：严重，4级：危及生命或需要紧急干预）。参与者被要求在一天结束时评估其健康状况。疫苗接种在白天进行，他们在接种第0天的回答反映了接种后的健康状况。

EQ-5D-5L是一种经过验证的工具，用于测量成人在给定日期的健康状态效用值（HSUV）分数。它包含五个维度（行动能力、自我照顾、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁），参与者被要求通过五个水平选择每个维度的问题程度。五个维度的答案被转换为一个单一的HSUV分数摘要（1=完全健康，0=死亡）。使用日本评分数据，通过时间权衡法将参与者在EQ-5D-5L中的答案转换为HSUV分数。先前多项研究使用EQ-5D-5L工具进行每日HSUV测量，以评估疫苗接种的影响。该工具还询问了参与者关于其视觉模拟量表（VAS）的情况，其中0和100分别代表他们能想象的最差和最佳健康状态。本研究使用EQ-5D-5L日文版本得到了EuroQol的批准。日本人群EQ-5D分数的最小重要差异为0.061。

统计分析

计算了回答每日问卷5天或更长时间（鉴于大多数反应原性症状在4天内消退）以及所有天数（从接种第-1天到第+7天）的参与者的平均EQ-5D和EQ-VAS分数。QALD损失计算为接种后（第0-7天）平均EQ-5D分数与接种前（第-1天）平均EQ-5D分数之间差异的曲线下面积，使用梯形法则。QALY计算为QALD/365.25。为评估接种后每一天（第0至7天）EQ-5D分数与接种前（第-1天）的差异，进行了Wilcoxon符号秩检验。Bonferroni校正用于解释八次比较的统计显著性（截止p值=0.05/8）。

使用AEFI的最大等级进行亚组分析。通过纳入所有研究参与者（无论每日问卷的回答天数如何）进行了敏感性分析。

为评估协变量对QALY损失的影响，使用恒等链接函数进行了广义线性模型。协变量包括参与者年龄（<40岁 vs. ≥40岁）、性别、是否存在任何慢性合并症以及流感疫苗接种史（上一季节接种过流感疫苗）。

使用Stata release 18和Microsoft Excel 2019进行统计分析。

结果

在研究期间，1149名医护人员接种了灭活流感疫苗，280名参与者（24.4%）同意回答问卷并在首次调查（接种前；第-1天）提供了答案，其中80.7%为女性，79.6%没有任何慢性合并症。其中，213名参与者完成了5天或更长时间的调查，122名参与者完成了所有天数的调查（从接种第-1天到第+7天）。参与者的背景见表1。

在完成5天或更长时间调查的参与者中，任何AEFI的最大等级为0级（23.5%）、1级（39.9%）、2级（30.0%）、3级（6.1%）和4级（0.5%）。唯一一名4级AEFI参与者出现发热，在接种后第2天消退。在完成所有天数调查的参与者中，任何AEFI的最大等级为0级（27.0%）、1级（35.2%）、2级（32.8%）和3级（4.9%）（图1）。

接种前一天和接种后每一天的平均EQ-5D和EQ-VAS分数见图2。在完成≥5天调查的参与者中，接种后第0天至第2天的EQ-5D分数显著低于接种前（p < 0.001），而第7天的分数显著高于接种前（p = 0.002）（图2）。在完成所有天数调查的参与者中，与接种前EQ-5D分数相比，接种后第0-3天的分数显著较低（p < 0.001），而第4-7天的分数无统计学差异。

完成5天或更长时间调查的参与者的平均QALD损失为0.040（0.00011 QALY损失），完成所有天数调查的参与者的平均QALD损失为0.054（0.00015）（表2）。亚组分析显示，按等级（任何AEFI的最大等级）分组的平均QALD损失分别为0.019（0级）、-0.016（1级）、0.079（2级）和0.297（3级）。在敏感性分析中，所有参与者的平均QALD损失为0.044，与回答天数无关（表3）。

广义线性模型显示，参与者年龄组（<40岁 vs. ≥40岁，p = 0.299）、性别（女性 vs. 男性，p = 0.411）以及是否存在任何慢性合并症（有慢性合并症 vs. 无，p = 0.856）与QALD损失无显著关联。上一年有流感疫苗接种史与较少的QALD损失相关（系数-0.30 [-0.52, -0.09]，p = 0.005）。

讨论

本研究使用EQ-5D工具评估了日本医护人员接种灭活流感疫苗后反应原性对HSUV分数的影响。虽然接种后早期（例如第0至3天）观察到EQ-5D分数显著降低，但后期（例如第4天或之后）的EQ-5D分数恢复到接种前水平。这与反应原性症状在接种后几天内消退的事实一致。

本研究测量的接种灭活流感疫苗后QALD损失的数据支持更准确的健康技术评估。例如，一些研究已经对医护人员和一般成年人群的流感疫苗接种进行了成本效益评估。然而，这些研究中没有一个将AEFI的影响视为QALY损失，尽管QALY是成本效益分析的关键组成部分。国家和国际指南鼓励将疫苗的益处和风险纳入健康技术评估。我们的研究结果将有助于在未来评估中综合考虑灭活流感疫苗接种对医护人员或一般成年人群的益处和风险。

尽管关于流感疫苗接种导致HSUV变化的证据很少，但先前的一项研究表明，与接种前相比，老年人群接种后2天的EQ-5D分数降低了0.05。然而，该研究仅在接种后测量了一次HSUV分数，这阻碍了随时间评估流感疫苗接种后的QALY或QALD损失。另一项设计与我们相似的研究表明，同时接种信使RNA（mRNA）COVID-19疫苗和灭活流感疫苗后的EQ-5D分数变化与仅接种mRNA COVID-19疫苗有显著差异。然而，该研究无法评估单独流感疫苗接种导致的QALD损失。另一项研究评估了接种佐剂单价流感A（H5N1）疫苗后的QALD损失，该疫苗并非常规用于预防季节性流感感染。据我们所知，这是第一项确定接种灭活季节性流感疫苗后QALD损失程度的研究。上一年有流感疫苗接种史与较少QALD损失的统计关联需要谨慎解释，因为模型拟合指标值较低（R² = 0.09）。

我们按AEFI等级显示的结果表明，那些具有严重反应原性症状（即2级或3级）的参与者比那些症状较轻（即0级或1级）的参与者有更大的QALD损失，证明了EQ-5D工具在此背景下的表面效度。在我们的研究中，只有6.1%和0.5%完成≥5天调查的参与者分别出现3级或4级AEFI。这表明灭活流感疫苗具有良好的耐受性，这与先前相关研究的结果一致。一些疫苗显示出相对较高比例的严重反应原性症状。例如，据报道，老年接种者在接种第一剂和第二剂重组带状疱疹疫苗后，分别有9.5%和15.6%出现3级AEFI。他们估计，接种第一剂和第二剂重组带状疱疹疫苗后的QALY损失分别为0.000064和0.00012。尽管我们研究中出现严重AEFI的参与者比例低于老年人重组带状疱疹疫苗的研究，但我们研究中的QALY损失程度并不较小。这可能归因于多个因素，包括研究人群的差异（即医护人员 vs. 老年人）和疫苗类型（即流感 vs. 带状疱疹，非重组 vs. 重组）。对于流感疫苗，尤其是老年人，经常接种高剂量重组疫苗。未来的研究包括评估重组流感疫苗对QALY变化程度的影响。

我们的研究存在一些局限性。首先，研究参与者的应答率以及从接种第-1天到第+7天的完成率较低。许多参与者退出或跳过了一天的调查。此外，我们无法评估未应答者的潜在影响。这存在低估和高估真实影响的可能，因为那些有非常严重不良事件（即症状严重到无法回答调查）和那些没有任何可识别不良事件（即没有症状可能忘记回答调查）的人都可能是未应答者或退出者。其次，亚组分析的样本量较小。亚组分析中的一些数据（例如，1级AEFI参与者的平均QALY损失为-0.016）应谨慎解释。第三，本研究使用接种前状态作为参考来计算QALY损失，与先前使用EQ-5D工具评估疫苗接种后QALY变化的研究相同。由于缺乏未接种人群作为对照组，我们无法评估与疫苗无关的日常波动对接种者QALY变化的潜在影响。

结论

我们测量了医护人员接种灭活流感疫苗后的QALD损失程度。尽管反应原性症状在接种后几天内消退，但严重等级的AEFI与较大的QALD损失相关。这些结果支持对该人群进行更准确的季节性流感疫苗接种健康技术评估。

作者贡献

Taito Kitano：概念化，方法论，软件，数据管理，调查，验证，形式分析，可视化，项目管理，资源，撰写初稿。Sayaka Yoshida：概念化，方法论，监督，可视化，项目管理，资源，撰写审阅和编辑。

伦理声明

该研究经奈良县综合医疗中心机构审查委员会批准（批准号923-2）。

同意

同意声明包含在调查介绍中。参与者通过阅读同意声明并回答调查表示同意。参与者被告知参与调查是自愿的，调查结果将被发布。

利益冲突

作者声明无利益冲突。