综述：肿瘤浸润B细胞在实体瘤免疫抑制微环境塑造中的作用

本综述深入探讨了肿瘤浸润B细胞（TIBs）在实体瘤微环境（TME）中的双重作用：既可通过抗体产生和免疫激活增强抗肿瘤免疫，又可通过调节性B细胞（Bregs）和免疫抑制性浆细胞等亚群分泌抑制性因子促进免疫逃逸。文章系统分析了TIBs的异质性、分化途径（包括生发中心GC和滤泡外EF反应），总结了其在肿瘤免疫中的多样化功能、代谢适应及抗体成熟缺陷，为开发精准免疫治疗策略提供了新见解。

　　

B细胞分化作为功能基础

B细胞功能的维持依赖于严格的发育调控程序。从造血干细胞（HSCs）到淋巴祖细胞（LMPPs、CLPs）的分化过程中，转录因子PAX5和EBF1通过抑制替代谱系基因（如Csf1r、Notch1）主导B细胞谱系定型。PAX5缺陷会促进淋巴瘤发生，而在实体瘤中其启动子甲基化导致CD19下调，促进肿瘤进展。EBF1作为上游调控因子可独立启动B淋巴细胞生成。分化过程中，PAX5与Blimp-1的相互拮抗形成"二进制开关"，分别导向记忆B细胞和浆细胞分化。下游的Bach2通过暂时抑制Blimp-1表达，限制IgM分泌型浆细胞形成，促进类别转换浆细胞发育。

实体瘤中TIBs认识演进

TIBs通过抗体分泌、抗原呈递和效应细胞激活参与抗肿瘤免疫，其功能多样性受肿瘤类型和微环境影响。三级淋巴结构（TLSs）的成熟程度和TIBs亚群分布显著影响患者预后：成熟TLSs中的初始和记忆B细胞与良好预后相关，而不成熟TLSs中的耗竭B细胞则促进调节性T细胞（Tregs）扩增。肿瘤相关非典型B细胞（TAABs）虽位于不成熟TLSs，但通过高表达MHC-II和共刺激分子增强抗体驱动的免疫反应。

TIBs反应模式决定分化途径

T细胞依赖的生发中心（GC）反应产生高质量记忆B细胞和长寿命浆细胞，主要存在于"热"肿瘤微环境，依赖脂肪酸氧化代谢。GC B细胞抑制有氧糖酵解，增加脂肪酸氧化以适应TME动态。相反，T细胞非依赖的滤泡外（EF）反应主导"冷"肿瘤（如肺癌、结直肠癌），主要产生耗竭性非典型记忆B细胞（AtM B细胞），通过抑制T细胞功能和诱导免疫抑制状态削弱抗肿瘤 immunity。AtM B细胞依赖谷氨酰胺代谢，其衍生的α-酮戊二酸促进T-bet和BATF表达，驱动免疫抑制微环境形成。

实体瘤中TIBs功能障碍

单细胞RNA测序和BCR测序揭示了TIBs的显著异质性。在肿瘤微环境中，B细胞经历代谢重编程：糖代谢中LDHA介导的糖酵解驱动未成熟B细胞分化，恶性B细胞表现出明显的葡萄糖依赖性。缺氧条件下持续HIF1α激活抑制脂肪酸氧化，促进糖酵解和脂肪酸摄取/储存。在结直肠癌中，B细胞与肿瘤细胞竞争成纤维细胞来源的脂肪酸。

抗体成熟受损

有效的抗体成熟需要类别转换重组（CSR）、体细胞超突变（SHM）和浆细胞分化。在TME中，免疫抑制因子损害B细胞正常功能和抗体生产能力。在三阴性乳腺癌中，B细胞CSR优先产生免疫抑制性抗体（如IgG4），这一过程由IL-10等肿瘤源性细胞因子驱动。黑色素瘤研究中发现，肿瘤局部浆细胞产生的IgG4抗体主动抑制功能性抗肿瘤抗体分泌。

免疫抑制性B细胞功能

调节性B细胞（Bregs）通过分泌抑制性细胞因子促进肿瘤进展。人类Bregs表型多样，包括CD24^hiCD38^hi过渡B细胞、CD19⁺CD24^hiCD27⁺ B10细胞等。其免疫调节功能主要通过调节性细胞因子介导：IL-10抑制T细胞增殖和活化，减少IFN-γ、TNF-α产生，抑制NK细胞毒性并增强髓源性抑制细胞（MDSCs）功能。TGF-β、IL-35、PD-L1和颗粒酶B是其他Breg效应分子。在甲状腺癌患者中，Bregs通过IL-10非依赖机制上调PD-L1抑制T细胞活性。

免疫抑制性浆细胞

浆细胞作为B细胞分化的终末效应细胞，主要来源于生发中心反应。除了卓越的抗体分泌能力，某些浆细胞亚群表现出免疫抑制特性。在前列腺癌小鼠模型中，IgA⁺ PD-L1⁺ IL-10⁺浆细胞降低奥沙利铂疗效，其耗竭可恢复细胞毒性T淋巴细胞（CTL）抗肿瘤反应。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）模型和肝细胞癌（HCC）中，类似免疫抑制性浆细胞积累直接抑制肝毒性CD8⁺ T细胞。

治疗策略与挑战

Breg靶向治疗策略包括化疗药物（顺铂、甲氨蝶呤、多柔比星）、免疫治疗（抗CD20治疗、PD-L1/PI3K/AKT信号抑制剂）和信号通路调控（STAT5激活、STAT3抑制、MEK抑制、IL-35通路抑制、BTK抑制、TGF-βR抑制、CSF1R调控、LDHA通路抑制）。然而，由于缺乏独特表面标志物，目前尚无Breg特异性疗法获批。Breg耗竭可能增加自身免疫疾病风险并加剧免疫相关不良事件（irAEs），需要精确校准的治疗策略。