基于日本人群数据的13三体综合征死亡率模式与表型聚类研究：揭示心血管疾病对早期死亡的关键影响及个体化护理新策略

本综述基于日本全国性死亡证明数据，对13三体综合征（Trisomy 13）患者的死亡模式进行了深入分析。研究发现心血管疾病是导致早期死亡（<1岁）的最主要因素（OR=4.23, p<0.001），并通过K-means聚类识别出三个显著表型亚群：呼吸主导型（19%）、心血管主导型（64%）和多器官受累型（17%）。研究为临床提供表型异质性证据，支持个体化护理规划和家庭决策。

　　

引言

13三体综合征是继21三体综合征（唐氏综合征）和18三体综合征之后第三常见的常染色体三体异常，估计患病率在1/5000至1/20000活产儿之间。该病症与极高的婴儿死亡率相关，报告中位生存期从5天到58天不等。然而，先前研究表明约32%存活超过4周的患儿可能生存至10岁，凸显了临床结局的显著异质性。

13三体综合征以影响多器官系统的复杂先天性异常为特征，包括先天性心脏缺陷，并常伴有智力障碍。由于其历史上较差的预后，积极的医疗干预常常被搁置。但近年来，在日本和美国等国家，医疗决策出现了转变，更加重视父母偏好和"儿童最大利益"原则。这种转变导致医疗专业人员与家庭之间的对话增加，强调需要基于当前证据的共同决策。最近的研究报告显示，针对13三体和18三体患者的手术和其他侵入性干预措施有所增加，这可能有助于改善婴儿生存率。

历史上，中枢性呼吸暂停被认为是18三体和13三体患者的主要死亡原因。然而近年来，医疗管理和手术干预的进步与18三体患儿存活超过第一年后心脏相关死亡率的降低相关。因此，感染性疾病和术后并发症已成为相对更突出的死亡原因，反映了生存状况的变化。这些观察表明，生存期的延长伴随着该人群死亡原因分布的变化。但专门研究13三体个体死亡原因的研究仍然有限，特别是那些利用基于人群数据的研究。

鉴于大多数13三体个体存在多种共存的先天性异常和并发症，通常很难将死亡归因于单一原因。为了更好地理解死亡率模式，我们利用全国性数据开展了一项基于人群的研究，检查早期死亡率并根据共同发生的死亡原因组合识别表型亚组。

材料与方法

本研究使用了日本厚生劳动省维护的两个官方数据集：人口动态统计数据库和死亡证明在线提交系统。数据提取于2024年3月8日进行。日本的人口动态统计系统受户籍法和关于死产报告的规定监管，要求登记所有妊娠12周后发生的出生、死亡和死产。确认死亡后，家庭成员或同居者必须向当地市政办公室提交死亡通知和医疗死亡证明。法律规定必须在确认死亡后7天内提交。一旦提交，信息将被转发至厚生劳动省。自1975年以来，厚生劳动省大臣官房统计信息部负责审查提交的信息，将根本死因分配国际疾病分类（ICD）代码，并将标准化数据输入人口动态统计数据库。个人可识别信息，如姓名、地址和叙述性描述，被排除在这个结构化数据库之外。

作为这些数据的补充，厚生劳动省还运营死亡证明在线提交系统，允许市政当局直接传输原始证书数据。该系统包括医生撰写的叙述性描述、医院名称和辅助死因。这两个数据集分开维护。

在本研究中，我们利用人口动态统计数据库中的ICD-10代码识别2019年至2021期间以13三体（Q91.4–Q91.7）列为根本死因的死亡案例。然而，由于该数据库不包括仅将13三体记录为辅助原因的案例，我们使用在线提交系统进行了补充搜索。我们提取了在描述辅助死因的叙述字段中包含"13三体"或"Patau"术语的记录，并使用都道府县代码、市町村代码、案例文件编号、出生日期和报告提交年份将它们与相应的人口动态统计数据链接。关于13三体具体类型（即非分离型、易位型或嵌合型）的信息在人口动态统计数据库和死亡证明在线提交系统中均不可用；因此，所有案例都在不区分这些变体的情况下一起分析。

两位具有该领域专业知识的研究人员（M.A.和N.K.）审查了13三体患者死亡证明中记录的所有死因和辅助条件，并将其分为六个死因类别：心血管疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病、新生儿疾病、肾脏疾病和其他。对于每个案例，每个类别中疾病的存在或缺失被编码为二元变量（1=存在，0=缺失）。每个类别对应的ICD代码在表1中提供。

如果记录"呼吸暂停事件"（或"中枢性呼吸暂停"），在死亡发生在28天前时分类为"新生儿呼吸暂停事件"，在死亡发生在28天或之后时分类为"呼吸暂停事件"。如果记录"低氧血症"，当归因于心脏畸形时分类为心血管疾病，当归因于呼吸衰竭时分类为呼吸系统疾病。如果记录"呼吸窘迫综合征"，当死亡发生在3天或之后时分类为呼吸系统疾病，当死亡发生在2天内时分类为新生儿呼吸窘迫综合征作为新生儿疾病。

首先，我们按性别和有无手术干预对患者进行分层，并计算死亡中位年龄和四分位距。我们还确定了最小和最大生存持续时间。由于生存时间不服从正态分布，我们使用Mann-Whitney U检验比较亚组。显著性水平设定为p<0.01。其次，我们使用描述性统计比较手术和非手术组之间六个死因类别的构成。我们计算了两组中每个死因的比例，并使用卡方检验评估组间差异。第三，我们进行了逻辑回归分析，以1岁前死亡作为因变量，六个死因类别作为自变量。在单变量分析中，我们确定了心血管疾病作为一个显著因素。然后我们进行了多变量分析，调整性别作为混杂因素，以进一步评估其与早期死亡的独立关联。只有单变量分析中统计显著的因素被纳入多变量分析。我们报告了比值比（OR）和95%置信区间，并认为p值<0.01具有统计显著性。最后，我们进行了K-means聚类，基于死因谱识别表型亚组。聚类数量使用肘部法确定（图S1）。这种方法能够可视化死因之间的共现模式，并为识别具有不同临床背景的潜在亚组提供框架。使用雷达图可视化聚类特征，并使用卡方检验评估死亡年龄（<1岁 vs. ≥1岁）和手术干预（是 vs. 否）的差异。所有统计分析均使用Stata版本19.5进行。关于Stata语法和创建雷达图的一些指导使用了ChatGPT（OpenAI）。所有分析和可视化均由作者实施和验证。

本研究得到了日本国立成育医疗研究中心伦理审查委员会的批准（批准日期：2024年2月5日；批准号：2023-220）。由于使用现有的匿名化数据，免除了个体患者同意的要求。

结果

在总共4,230,092条死亡记录中，我们确定了150名13三体患者，他们在2019年1月1日至2021年12月31日期间死亡；其中110人在1岁前死亡。按年份划分的死亡人数为2019年46人，2020年51人，2021年53人，其中1岁以下死亡人数分别为30人、41人和39人。在整个3年期间，死亡中位年龄为138天（四分位距：13-407天）。按性别分层时，男性死亡中位年龄为147.5天，女性为114.5天；然而，未观察到统计学显著差异（p=0.809）。手术和非手术组之间的生存存在显著差异，中位生存时间分别为195天和91天（p=0.005）（表2）。六个死因类别的分布未观察到统计学显著差异。因此，详细结果呈现在表S1中。

逻辑回归分析显示，心血管疾病与1岁前死亡的较高几率相关，OR为4.15（p<0.001）。这种关联在多变量分析中仍然稳健，调整后OR为4.23（p<0.001），表明心血管疾病是早期死亡的独立预测因子（表3）。

使用K-means聚类，我们基于死因谱识别了三个不同的亚组：聚类1、聚类2和聚类3。聚类1以呼吸相关死亡为特征，其中一半也有其他原因。这些患者表现出可变的生存持续时间，并且手术干预率最高（39%）（n=28, 19%）。聚类2以心血管受累为主，显示先天性心脏病高发（80%）和一些呼吸系统受累（20%），手术干预率为32%。该聚类中1岁前死亡的比例为83%，是三个聚类中最高的（n=96, 64%）。聚类3以异质性的多器官受累为特征，显示消化系统（70%）、肾脏（30%）和其他原因（70%）的高频率，反映了复杂的合并症，并且是三个聚类中手术干预率最低的（n=26, 17%；图1）。

我们比较了三个聚类中接受手术干预的患者比例以及1岁前后死亡的患者比例。以心血管疾病显著关联为特征的聚类2，1岁前死亡率显著更高（p=0.001）。手术干预率在各聚类之间没有显著差异（p=0.621）（表4）。

讨论

本研究对日本13三体患者死亡证明的大规模死亡率数据进行了全面的二次分析。我们发现心血管疾病与13三体患者的早期死亡率关联最强。

这一结果凸显了早期心脏评估的临床重要性，并表明心血管受累可能作为制定个体化、家庭中心护理策略的关键指标。

根据日本全国活产统计数据——2019年865,239人，2020年840,835人，2021年811,622人——以及报告的13三体患病率（0.55/10,000活产儿；95%置信区间：0.38–0.72），预期病例数分别约为48（33–62）、46（32–61）和45（31–58）。鉴于87%的13三体患者在1岁前死亡，3年期间预计1岁以下死亡人数约为120人。在我们的数据集中，有110名患者在1岁前死亡，表明几乎捕获了所有相关病例。

聚类分析为13三体患者死因谱的异质性提供了新颖见解。通过将患者分为三个不同的组，我们识别出一个心血管主导的聚类，其表现出最高的早期死亡率（83%）。这种模式与我们的逻辑回归分析结果一致，该分析确定心血管疾病是1岁前死亡的独立风险因素（OR=4.23, p<0.001）。这与先前强调先天性心脏缺陷在13三体中关键影响的报告一致，先天性心脏缺陷存在于大多数受影响婴儿中，并对早期和总体死亡率有显著贡献。

相比之下，手术干预率在各聚类之间没有显著差异，尽管手术在整个队列中与更长的生存期相关。值得注意的是，在手术和非手术组中都观察到了长期存活者，表明手术可能不是延长生存的唯一决定因素。在13三体患者中追求手术的决定仍然复杂， due to the high baseline morbidity and ethical considerations surrounding aggressive interventions in this population.

本研究的目的不是对是否应进行医疗干预采取明确立场，而是强调基于临床事实（如并发症组合，包括心血管疾病的存在与否）在家庭和医疗专业人员之间建立共同理解和决策的重要性。心血管状况不应仅仅被视为手术资格的标准，而应作为支持以家庭为中心的护理计划讨论的临床指标。

治疗决策不应完全依赖固定标准，而应反映个体临床状况、机构实践和家庭价值观。本研究的结果提供了可能支持与家庭共同决策的实用见解，并作为未来护理计划的基础。尽管男性患者的中位生存期（147.5天）略长于女性患者（114.5天），但未观察到基于性别的显著差异，这与先前表明性别在13三体患者总体生存中不起重要作用的研究一致。接受手术干预治疗相关并发症的患者表现出显著更长的中位生存期（195天 vs. 91天），突出了手术的潜在益处。先前的研究表明，非心脏手术，如胃造口术和气管造口术，可以在13三体患者中安全进行，特别是气管造口术有助于呼吸稳定，促进向家庭医疗护理过渡，并可能导致生存期延长。未来的研究应进一步评估手术标准和术后结果，以优化治疗策略。

在美国进行的一项基于人群的研究中，报告13三体患者的中位生存时间为7天，只有5.6%存活超过1岁。相比之下，在我们的研究中，中位生存时间为138天，最大生存期达到22年；26.7%存活超过1岁。尽管我们的研究只包括已死亡的患者，但这种明显更长的生存期可能反映了多个因素：早期研究是在姑息护理导向管理的时代进行的，而我们的研究反映了更近的时期，当时更大比例的患者接受标准新生儿和儿科干预；此外，正如一些报告所证明的，日本对13三体患者积极利用重症监护，可能在更大比例的案例中提供了医疗干预。

虽然表型聚类方法已应用于其他先天性疾病，但据我们所知，先前没有基于人群的研究对13三体的并发症和死因进行全面分析。识别表型亚组可能通过提供预后见解来支持共同决策。

本研究的局限性包括其回顾性性质和死亡证明报告中潜在的不一致性。首先，由于本研究依赖于死亡证明，缺少任何13三体记录的患者被排除。因此，实际患者数量可能被低估。其次，数据没有区分13三体的不同类型（即非分离型、易位型和嵌合型）。因此，我们无法对每种类型特有的死亡风险和临床特征进行详细分析。第三，本研究受到可用手术数据的限制，这些数据仅指示是否进行了手术。关于手术时间和进行手术的设施的信息不可用。因此，无法评估设施级别的手术干预效果。第四，因为我们的分析只包括2019年至2021期间死亡的患者，那些在此之后存活的患者未被捕获。这可能导致中位生存时间低估，并使死因分布偏向与早期死亡率相关的病症。因此，应谨慎解释研究结果，特别是关于长期生存模式。最后，未来的研究应利用更详细和全面的数据，以阐明临床管理和积极干预对13三体患者及其家庭生活质量的影响。确定哪些类型的手术干预最显著地影响生存时间和生活质量仍然是该人群中的一个关键研究问题。通过进一步研究解决这些问题对于改善13三体患者的护理和结局，以及支持其家庭的知情决策和福祉至关重要。

结论

这项全国性研究确定心血管疾病是13三体患者早期死亡的关键预测因子。虽然手术干预与延长生存期相关，但无论手术状态如何，都观察到了长期存活者。

这些发现强调了早期临床评估的重要性，以及需要基于共同决策的个体化、家庭中心护理计划。未来的研究应调查特定的医疗和手术干预如何影响该人群的生存和生活质量。