靶向FGF/FGFR1,2信号通路：药物再利用治疗慢性肺病与新冠后纤维化后遗症的新机遇

本研究聚焦于肺纤维化及新冠后肺纤维化后遗症，探讨了bFGF-FGFR1,2信号通路在肺实质及血管重塑中的关键作用。研究人员通过博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型，评估了西地那非（Sildenafil）和波生坦（Bosentan）单药及联合治疗对bFGF、FGFR1/2表达的调控作用。结果显示，两药均可显著下调bFGF-FGFR1,2表达，减轻肺纤维化与血管重塑，为慢性肺病及新冠后肺纤维化的治疗提供了新的药物再利用策略。

　　

慢性肺病，尤其是特发性肺纤维化（IPF）和新冠后肺纤维化后遗症（long COVID），正日益成为全球健康的重要负担。这些疾病以进行性肺实质结构破坏、气体交换功能障碍为特征，目前缺乏有效治疗手段，患者预后极差。更棘手的是，约30–40%的肺纤维化患者会合并肺动脉高压（PAH），进一步加剧病情，导致呼吸衰竭甚至死亡。传统的治疗药物如吡非尼酮和尼达尼布疗效有限，许多患者最终只能依赖肺移植，而器官来源的稀缺使得这一选择遥不可及。因此，探寻新的治疗靶点和策略迫在眉睫。

在此背景下，成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）信号通路引起了研究人员的注意。该通路在肺间质和血管系统中广泛表达，参与调控上皮/内皮细胞增殖、再生及细胞外基质（ECM）组装，与慢性肺病的发生发展密切相关。然而，FGF/FGFR信号在肺纤维化与血管重塑中的具体作用机制尚不明确，其作为治疗靶点的潜力也有待挖掘。此外，新冠疫情的爆发使得肺纤维化后遗症患者数量激增，进一步凸显了寻找有效疗法的紧迫性。

为回答上述问题，研究人员在《Surgical and Experimental Pathology》上发表了一项研究，探讨了靶向bFGF-FGFR1,2信号通路在肺纤维化治疗中的价值，并评估了磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非和内皮素-1受体拮抗剂波生坦的再利用潜力。

研究人员通过博来霉素诱导的大鼠肺纤维化模型开展实验，将90只雄性Wistar大鼠分为五组：生理盐水对照组、博来霉素模型组、西地那非治疗组、波生坦治疗组及西地那非+波生坦联合治疗组。于第7、14、28天处死动物，采集肺组织。研究采用的主要技术方法包括：组织病理学分析（H&E和Masson Trichrome染色，采用Ashcroft评分系统评估纤维化程度）、免疫组化（检测bFGF、FGFR1、FGFR2蛋白表达定位）、实时定量PCR（检测bFGF、FGFR1、FGFR2 mRNA表达水平）。所有数据使用GraphPad Prism软件进行统计学分析。

Lung parenchymal remodeling

博来霉素诱导后，肺组织从第7天开始出现肺泡结构破坏、间质炎症和血管壁增厚（Ashcroft 1级），第14天炎症达到高峰，伴明显间质纤维化（3级），第28日形成广泛的纤维条索和小纤维块（5级）。西地那非和波生坦单药或联合治疗均能显著减轻肺实质炎症和纤维化。

Basic fibroblast growth factor(bFGF) expression(Fig.3)

博来霉素组bFGF mRNA和蛋白表达从第7天起显著上调（第14天达到峰值，fold change=3.6），主要表达于肺泡上皮细胞（AECs）、支气管上皮细胞（BECs）及血管周炎症细胞。各治疗组（尤其是西地那非单药）能显著抑制bFGF表达，且与肺纤维化减轻同步。

Fibroblast growth factor receptor-1 expression

FGFR1 mRNA和蛋白在博来霉素组持续高表达（第7天fold change=1.75），见于AECs、BECs及血管周细胞。西地那非与波生坦治疗可显著降低其表达。

FGFR-2 expression after bleomycin instillation

FGFR2 mRNA于第14天后显著上调（fold change=1.8），蛋白表达见于AECs和BECs。西地那非和波生坦治疗亦有效抑制其表达。

Discussion

本研究系统证实了bFGF-FGFR1,2信号通路在肺纤维化与血管重塑中的核心作用。该通路通过调控多种细胞（如AECs、BECs、内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞）的增殖、分化、迁移及ECM沉积，驱动疾病进展。研究人员首次发现，西地那非和波生坦不仅能缓解血管病变，还可通过抑制bFGF-FGFR1,2信号显著减轻肺纤维化，为两药的临床再利用提供了坚实的临床前证据。尤其值得注意的是，联合治疗并未显示出显著优势，提示单药治疗可能更具应用潜力。

该研究深化了对肺纤维化机制的理解，揭示了FGF/FGFR信号作为生物标志物和治疗靶点的重要价值，并为慢性肺病及新冠后肺纤维化的治疗提供了新的策略。未来，针对该通路的药物开发（如FGFR酪氨酸激酶抑制剂）或现有药物的联合应用，有望改善患者预后，填补当前治疗空白。