综述：儿童糖尿病与脑发育障碍的单基因病因相关的临床和分子异质性

本综述系统梳理了导致儿童期糖尿病（DM）与神经发育障碍（NDD）共病的单基因病因，重点探讨了其临床与分子异质性。文章强调了新一代测序（NGS）技术在发现新致病基因中的关键作用，揭示了葡萄糖/胰岛素代谢与大脑发育/功能间潜在的共同机制（如内质网应激、KATP通道异常），为多学科诊疗提供了新见解。

　　

ABSTRACT

单基因糖尿病（Monogenic Diabetes Mellitus）是指由单基因致病性变异引起的异质性糖尿病形式。神经发育障碍（Neurodevelopmental disorders, NDDs）是指在临床和分子上均具有异质性的疾病，以神经系统发育和/或功能受损为特征，临床表现差异很大。在过去十年中，新一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）方法在发现NDDs和糖尿病的许多单基因病因方面发挥了至关重要的作用。本系统综述旨在概述表现为儿童期糖尿病和伴随NDDs的新兴和新型单基因疾病。文献检索在PubMed和Embase中使用一组适当的关键词进行。共审查了26篇文章。致病性变异根据糖尿病发病年龄进行分类。对所选论文进行了深入分析，重点关注特定致病基因的临床描述和分子学意义。近年来的有趣论文揭示了葡萄糖和胰岛素代谢与大脑发育和功能之间潜在的共同疾病机制。DM相关NDDs的广泛临床和分子谱突出了对这些新兴临床病症进行综合和多学科管理的重要性，以及适当治疗方法日益关键的作用。

1 Introduction

在理解不同亚型糖尿病 mellitus 和神经发育障碍（NDDs）的遗传基础方面，过去二十年取得了显著进展。在识别 predisposing 至 NDDs 和糖尿病的基因方面进展尤为突出，其发病期涵盖新生儿期、儿童早期、青春期以及青年期。遗传背景对于理解这两种情况的病理生理学至关重要，并可能为它们潜在的共享机制提供新的见解。

特别地，NDDs与新生儿糖尿病 mellitus（NDM）之间发现了紧密联系，其中KCNJ11和ABCC8是最常涉及的基因。KCNJ11编码ATP敏感性钾通道亚基Kir6.2，该通道在β细胞功能中起关键作用。KCNJ11致病性变异携带者已显示同时患有NDM和广泛的神经系统疾病，包括肌张力低下、智力残疾（ID）、癫痫和运动障碍，因为相同的致病性变异可能导致代谢和神经发育（NDD）损伤，这可能是由于中枢神经系统（CNS）中异常K_ATP通道的表达所致。神经精神疾病如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、阅读障碍和自闭症谱系障碍（ASDs）也可能发生。此外，携带KCNJ11致病性变异的受试者通常对抗癫痫药物耐药，但可能受益于磺脲类药物治疗，不仅在改善血糖控制方面，而且在改善NDD结局方面也是如此。ABCC8编码作为ATP敏感性钾通道调节剂的ATP结合盒（ABC）转运蛋白，以调节胰岛素释放。ABCC8患者经常患有神经功能损伤，范围从严重的“DEND综合征”（包括发育延迟、癫痫和NDM）到较轻的表现。即使在ABCC8患者中，也观察到磺脲类药物治疗可以改善血糖和神经学结局，并且当治疗更早开始时，长期神经学结局更好。

在过去十年中，包括全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）在内的NGS技术，使得对个体遗传组成的全面分析成为可能，并允许鉴定大量与孟德尔疾病相关的新基因。这些研究也导致了对与儿童代谢性疾病和NDDs相关的广泛分子异质性的理解。

本研究旨在概述呈现儿童期糖尿病和伴随NDDs的新兴和新型单基因疾病，定义某些致病基因的诊断和预后意义，以及受这些病症影响的儿童治疗管理策略。

2 Materials and Methods

本综述使用PRISMA声明进行系统综述。文献检索于2025年3月31日在PubMed和Embase启动。使用的关键词是“neurodevelopmental disorders”、“intellectual disability”、“developmental delay”、“language delay”、“developmental regression”、“macrocephaly”、“microcephaly”和“diabetes mellitus”。排除了非英语论文。我们纳入了从2013年开始发表的回顾性研究、观察性研究和病例报告，当时NGS开始广泛用于疑似遗传性疾病患者的诊断工作。排除了综述、评论、社论和指南。只有描述被诊断为单基因NDDs并且同时呈现非1型糖尿病 mellitus（25岁以内）的患者文章才被纳入本综述。2013年之前描述的所有致病性变异以及未报告确切基因变异的所有文章均未纳入本项目。表S1显示了先前已识别的NDDs和糖尿病病因。该研究已在PROSPERO数据库注册（ID：1043330）。

2.1 Data Extraction

两位作者（G.S.和C.V.）独立地在两个在线数据库上工作。检索获取了2423篇论文。他们筛选了所有记录并排除了243篇重复记录。剩余的2180条记录通过标题和摘要进行筛选，排除了2099条。检索了81篇可能符合条件的论文全文进行评估。作者之间的分歧通过讨论和共识解决，并由资深作者进行监督。在选择过程结束时，选择了26篇手稿用于本综述（图1）。

本文基于先前进行的研究，不包含由任何作者进行的涉及人类参与者或动物的新研究。

2.2 Outcomes

主要结果是描述患有遗传决定的NDDs并在25岁之前发生非1型糖尿病 mellitus 的儿童、青少年和年轻人的临床特征。

从每篇手稿中提取信息并总结为：(1) 参与者特征（年龄、性别和种族）；(2) 致病性变异；(3) 糖尿病模式；(4) 神经学特征；(5) 其他临床特征。

2.3 Data Analysis

从纳入的论文中提取数据，并使用叙述性分析进行总结。每篇论文的结果显示在表1和表2中。数据按主题合成。

用于遗传分析和评估人类组织中蛋白质表达的技术总结在表3中。

3 Results

本研究审查的26篇文章提供了与糖尿病和NDDs相关的遗传变异的重要见解。我们根据糖尿病发病年龄对这些致病性变异进行了分类：新生儿糖尿病（0-6个月）、儿童期糖尿病（6个月-10岁）、青少年糖尿病（11-18岁）和青年成人糖尿病（19-25岁）。每个基因的临床特征总结在表1中。

3.1 Neonatal Diabetes

描述了三个导致NDM和NDDs的新基因：在两名患者中鉴定出PDIA6（MIM611099）的致病性变异，该基因编码蛋白质二硫键异构酶家族A成员。在三名患者中发现TARS2（MIM612805）的致病性变异，该基因编码线粒体苏氨酰-tRNA（Thr-tRNA）合成酶。在六名患者中检测到YIPF5（MIM*611483）的致病性变异，该基因编码Yip1结构域家族成员5。报告的YIPF5变异均为纯合子，并且在所有描述的家庭中，受影响儿童均来自近亲婚姻。PDIA6致病性变异在两名因宫内生长受限（IUGR）而在妊娠32周出生的婴儿中被描述；有趣的是，两名患者均表现为小头畸形、畸形特征、多囊肾疾病（PCKD），并出现神经功能损伤和胰岛素依赖型糖尿病。TARS2致病性变异在三个无关的先证者中被鉴定，他们患有NDM和严重的脑发育障碍，伴或不伴耐药性癫痫发作；所有患者均在生命的第一年内死亡。相反，YIPF5致病性变异与胰岛素依赖型新生儿/早发性糖尿病、严重小头畸形、严重癫痫和严重发育迟缓相关。

3.2 Childhood-Onset Diabetes

儿童期发病的糖尿病在携带以下基因致病性变异的儿童中被诊断出来：(i) SMPD4基因（MIM610457），编码鞘磷脂磷酸二酯酶；(ii) NBAS基因（MIM608025），编码双等位基因神经母细胞瘤扩增序列。总共报告了八名具有SMPD4致病性变异的患者，其中七名在儿童期/青春期发展为非自身免疫性胰岛素依赖型糖尿病。唯一未患糖尿病的患者在最后一次随访访视时为4岁。该基因的致病性变异还与其他神经共病相关，如小头畸形、NDDs和脑异常。

描述了两名具有NBAS（双等位基因神经母细胞瘤扩增序列）致病性变异的患者。第一名在6岁时被诊断出患有胰岛素依赖型糖尿病，伴有进行性β细胞功能障碍；他在婴儿期达到了正常里程碑，但在儿童期表现出精神运动衰退、智力残疾和癫痫。他还表现出严重身材矮小、畸形特征，并发展为青光眼、常见可变免疫缺陷、自身免疫性溶血性贫血和肝肝硬化。后者具有独特颅面特征和巨头畸形、NDDs、肌张力过高和生长失败，以及视神经萎缩。她在11岁时被诊断出患有糖尿病。

3.3 Adolescent Onset Diabetes

近年来，一系列新兴基因与青少年发病的糖尿病 mellitus 和异质性NDDs有关。这些包括编码Lamin A/C的LMNA（MIM150330）、编码tRNA甲基转移酶10A的TRMT10A（MIM616013）、编码中脑星形胶质细胞源性神经营养因子的MANF（MIM601916）、编码肽基-tRNA水解酶2的PTRH2（MIM608625）、编码蛋白磷酸酶1调节亚基15B的PPP1R15B（MIM613257）、编码异亮氨酰-tRNA合成酶的IARS（MIM600709）和编码DnaJ热休克蛋白家族成员C3的DNAJC3（MIM*601184）。

两名受试者表现为用胰岛素和二甲双胍治疗的糖尿病、早发性ID和其他代谢紊乱，伴有近乎全身性脂肪营养不良、极度高甘油三酯血症和肝脏脂肪变性，结果对LMNA致病性变异呈阳性。

总共描述了十例TRMT10A纯合致病性变异病例；其中七例在青春期发展为糖尿病 mellitus，三例在成年期发展。两名患者在婴儿期出现频繁的自发性低血糖发作。所有患者在糖尿病发病时均检测到C肽；一些患者仅用二甲双胍治疗，而另一些患者则用胰岛素（有或没有添加二甲双胍）治疗。TRMT10A致病性变异还与小头畸形、精神运动延迟、ID、癫痫、身材矮小、畸形面部特征和青春期延迟相关。

MANF、PTRH2和PPP1R15B基因的致病性变异与胰岛素依赖型糖尿病 mellitus、智力残疾和感觉神经性听力损伤相关，支持共享分子脆弱性 underlying 代谢和神经功能障碍的观点。与MANF和PPP1R15B突变携带者一样，已有抗胰腺抗体报道；在PTRH2的情况下，未报道抗体滴度，但C肽水平不提示自身免疫性糖尿病。

描述了IARS的致病性变异存在于三名受试者中，其中一名呈现胰岛素依赖型糖尿病 mellitus 和严重（产前发病）生长迟缓、肌张力低下、小头畸形、ID、运动障碍、癫痫和感觉神经性听力损失。

在六例病例中报道了DNAJC3的致病性变异，并与各种神经障碍相关，如小头畸形、精神运动发育延迟、脑进行性神经退行性变、多发性神经病、共济失调和听力损失。严重身材矮小、面部畸形、骨骼畸形、甲状腺功能减退和糖尿病 mellitus 也与该基因的致病性变异相关。所有患者在生命的第二个十年发展为糖尿病，并且在四个个体中，糖尿病发病 preceded 儿童早期的自发性低血糖发作。

3.4 Young Adult-Onset Diabetes

三名患者被诊断出患有成人发病的糖尿病，并与CPE（MIM114855）（编码羧肽酶E）和CARS（MIM123859）（编码半胱氨酰-tRNA合成酶）的致病性变异相关。

在一名患有儿童期肥胖、2型糖尿病、ID和低促性腺激素性性腺功能减退的患者中检测到CPE致病性变异。然而，作者未澄清观察到的血糖过高是致病性变异的直接后果还是继发于肥胖。

此外，在四名患者中报道了CARS的变异，其中两名被诊断患有糖尿病。所有个体都表现出一个复杂综合征，包括小头畸形、延迟的精神运动神经发育以及脆弱的头发和指甲。

4 Discussion

本系统综述研究提供了关于连接非自身免疫性糖尿病与NDDs的遗传机制的新见解，显示了特定基因变异如何在发育的不同阶段促成这两种情况。我们的分析表明，糖尿病可能源于影响胰腺β细胞功能和大脑发育的共享分子通路。

NDM是一种罕见的单基因糖尿病形式，在生命的前6个月内出现，与超过30个基因的致病性变异相关，通常导致β细胞丢失或功能障碍。 among 研究最多的是KCNJ11和ABCC8，它们编码ATP敏感性钾通道的亚基。其他基因，包括PDIA6、YIPF5和TARS2，与综合征性NDM相关，其特征是严重的NDDs和多系统受累。组织表达 underlying 多向性表型。PDIA6和YIPF5编码主要在大脑、胰腺、肝脏和肾脏中表达的内质网驻留蛋白，参与应激反应和蛋白质折叠。

它们的功能障碍增强了内质网应激和β细胞凋亡。患者通常表现为小头畸形、IUGR和早期死亡率。TARS2是一个线粒体基因，参与氧化磷酸化和mTORC1信号传导，对β细胞、神经元和肌肉细胞中的能量稳态至关重要。致病性变异已在患有严重神经症状、乳酸酸中毒和糖尿病的婴儿中报道，通常导致早期死亡。

儿童期发病的综合征性糖尿病与涉及不同细胞功能的基因相关联。SMPD4编码中性鞘磷脂酶，在脂质代谢和信号通路中起关键作用，在代谢和神经发育功能障碍的共享病理生理学中发挥作用。NBAS参与ER-高尔基体运输，并与肝衰竭综合征相关，最近还与非自身免疫性糖尿病相关。复合杂合变异显示可变表达性，取决于第二个等位基因。

在青少年中，与综合征性糖尿病和NDDs相关的其他基因包括LMNA、TRMT10A、MANF、PTRH2、PPP1R15B、ASXL3和DNAJC3。这些基因的表达比上述基因更广泛，涉及广泛的过程，如染色质重塑、内质网应激反应和核结构。LMNA变异传统上与早衰综合征相关，已与结合全身性脂肪营养不良、NDDs和糖尿病的表型相关联，表明核膜完整性在β细胞功能中的作用。

TRMT10A是一种在大脑和胰腺胰岛中表达的tRNA甲基转移酶，与糖尿病、小头畸形、智力残疾和癫痫相关。在这些患者中，胰岛素敏感性高度可变，因此他们使用胰岛素或二甲双胍进行管理。ASXL3突变导致Bainbridge–Ropers综合征，最近的报道描述了胰岛素抵抗和显性糖尿病的共同发生。DNAJC3参与内质网应激调节，与青少年发病的糖尿病和NDDs相关，一些患者在疾病发作前出现低血糖发作。

MANF、PTRH2和PPP1R15B的变异也与青少年发病的糖尿病、共存智力残疾、周围神经病变和感觉神经性听力损失相关，支持共享分子脆弱性 underlying 代谢和神经功能障碍的观点。与MANF和PPP1R15B突变携带者一样，已有抗胰腺抗体报道；在PTRH2的情况下，未报道抗体滴度，但C肽水平不提示自身免疫性糖尿病。

即使未包含在结果部分，关于MIA3和XRCC4基因突变的数据表明它们在糖尿病和NDDs中可能发挥作用。前者在一个大型近亲土耳其家庭中被描述，该家庭有四个受影响的兄弟姐妹患有胰岛素依赖型糖尿病、轻度ID、原发性肥胖、牙本质生成不全、身材矮小、听力损失和骨骼异常。MIA3编码内质网的关键介质，与CTAGE5相互作用——一种对胰岛素分泌至关重要的蛋白质。后者在单个病例中被描述，伴有小头畸形、NDDs和非自身免疫性糖尿病，提示基因组不稳定性与β细胞功能障碍之间存在联系。由于缺乏具有相同突变基因的其他家庭来证实这些发现，我们未将这些基因纳入结果部分。

一个重要问题出现：血糖异常——特别是早期高血糖或低血糖——对这些患者观察到的神经发育结局的贡献是什么？众所周知，血糖极端值可能损害神经元完整性，并且糖尿病母亲的新生儿可能发生结构性脑异常。新生儿低血糖也可能导致永久性脑损伤。

然而，我们的数据表明，在大多数情况下，考虑到组织表达，神经发育表型主要是遗传决定的。支持这一说法的数据来自KCNJ11和ABCC8。它们是可操作的基因，磺脲类药物治疗不仅改善了血糖控制，而且改善了神经症状，支持了潜在遗传缺陷在决定临床结局中比血糖环境起更大作用的假设。

另一方面，HNF4A-MODY中的观察支持了这一观点，HNF4A-MODY通常与新生儿低血糖相关，但不会导致后来的神经发育障碍。虽然我们不能排除在某些情况下，血糖波动可能放大神经损伤——特别是当发生在脆弱的发育窗口期时——但目前的证据支持遗传损伤在驱动内分泌和神经特征方面的主要作用。

糖尿病的病因值得评论。所描述的基因可能导致NDDs，并且患者也可能巧合地患有糖尿病的多基因形式。表2显示了糖尿病特征，以根据我们先前的论文和适当的文献阐明病因。我们相信有足够的数据来排除高血糖的自身免疫起源。在患有NDM的婴儿中，未有自身抗体报道，因为根据定义，这是一种单基因形式的糖尿病。只有一名TRMT10A携带者显示阳性ICA和低滴度抗GAD抗体，但C肽水平排除了β细胞缺陷，支持导致高血糖的不同机制的假设。

5 Conclusion

本综述强调了连接非自身免疫性糖尿病与NDDs的遗传变异数量不断增长。识别年龄特异性的基因关联——从新生儿到成人发病——提供了关于时间调节的基因表达如何影响代谢和大脑发育的关键见解。年龄依赖的基因型-表型相关性强调了这些疾病的多效性和进化性质。这些发现呼吁需要采取多学科护理方法，将代谢和神经管理整合到受影响的儿童中。

NGS技术的进展揭示了新的单基因疾病，这些疾病汇聚于影响胰岛素调节和神经发育的共享分子通路。按发病年龄对基因-表型关系进行分类可能支持量身定制的诊断和治疗策略。这些综合征形式的显著临床和分子异质性强调了综合护理的紧迫性以及开发针对胰腺和神经功能障碍重叠机制的靶向疗法。