DYRK1A-USP7-Axin1-β-catenin信号轴调控肌生成障碍在肌肉萎缩中的作用机制

本研究针对肌肉萎缩的分子机制，揭示了DYRK1A与USP7通过协同抑制Wnt/β-catenin信号通路阻碍肌生成的新调控轴。研究人员发现DYRK1A过表达或USP7缺失均导致小鼠肌肉萎缩表型，而抑制DYRK1A或敲低USP7可激活β-catenin信号并逆转萎缩，为治疗肌肉萎缩疾病提供了潜在靶点。

　　

肌肉萎缩以肌肉质量和力量丧失为特征，严重影响患者生活质量，并与多种慢性疾病及衰老相关。其分子机制涉及蛋白质合成/降解失衡。双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）和泛素特异性肽酶7（USP7）在细胞中具有多种功能，但二者在骨骼肌稳态中的协同作用尚不明确。

研究显示，体内过表达DYRK1A可诱导肌肉萎缩表型，包括肌肉质量减少、握力下降、肌纤维横截面积（CSA）减小、纤维类型组成改变和神经肌肉接头完整性受损，同时伴随萎缩标志物——肌肉萎缩F盒蛋白（Atrogin-1）、肌肉环指蛋白1（MuRF-1）和肌肉生长抑制素（myostatin）的表达升高，而肌生成标志物——成肌决定蛋白1（MyoD）、肌细胞生成素（MyoG）、肌细胞增强因子2C（Mef2c）和生肌因子5（Myf5）的表达受到抑制。相反，使用Harmine药物抑制DYRK1A可改善转基因DYRK1A过表达（TgD）小鼠的萎缩表型。

USP7缺失在体内也导致类似的肌肉萎缩现象。在体外实验中，DYRK1A或USP7过表达均抑制C2C12成肌细胞增殖和分化，而Wnt3a处理或USP7敲低可分别逆转这些效应。机制上，DYRK1A活性抑制了活性β-catenin水平。USP7与轴抑制蛋白1（Axin1）相互作用并去泛素化，从而稳定Axin1；敲低USP7则增加Axin1泛素化和降解，进而促进β-catenin信号和肌生成，抵消DYRK1A的作用。

本研究揭示了一条新型信号轴：DYRK1A与USP7协同抑制Wnt/β-catenin信号通路，促进肌肉萎缩。DYRK1A可能通过磷酸化通路组分发挥上游作用，而USP7通过去泛素化稳定β-catenin破坏复合物支架蛋白Axin1。这一协同作用抑制肌生成并激活萎缩通路，靶向DYRK1A或USP7可能成为治疗肌肉萎缩疾病的潜在策略。