基于网络分析揭示青少年易怒与抑郁及ADHD的表型与遗传关联及其临床意义

本研究运用网络分析方法，在大型队列ALSPAC和MCS中系统探讨了青少年易怒（irritability）与对立违抗障碍（ODD）头强/伤害性症状、注意缺陷多动障碍（ADHD）及抑郁的表型与多基因评分（PGS）的复杂关联。结果显示易怒与行为问题关联最强，且是连接ADHD/行为问题与抑郁的关键通路，支持ICD-11将易怒作为ODD标注特征的分类理念，为跨诊断干预提供了重要依据。

　　

背景

青少年易怒作为儿童青少年精神健康服务的常见就诊原因，其概念化归属存在争议——究竟应被视为情绪障碍的特征、对立违抗障碍（ODD）的表现，还是注意缺陷多动障碍（ADHD）的核心症状？既往研究多采用单变量分析，难以厘清易怒与其他精神病理学表型在共存状态下的内在联系。遗传学研究亦显示混杂结果：双生子研究表明易怒维度与抑郁存在遗传相关性，而多基因评分（PGS）研究则提示其与ADHD和抑郁的遗传风险均有关联。青春期作为情绪问题发生率急剧上升的阶段，为探究易怒的跨诊断属性提供了关键窗口。

方法

本研究基于Avon父母与子女纵向研究（ALSPAC）及千禧队列研究（MCS）两大英国人群队列，采用网络分析方法构建高斯图模型。主要分析使用15岁时的发育与健康评估（DAWBA）数据定义易怒（父母报告的三项ODD易怒条目总和）、头强/伤害性ODD症状、ADHD（父母报告）及抑郁（青少年自评）。次要分析采用13岁时的优势与困难问卷（SDQ）和简短情绪与感受问卷（SMFQ）数据。网络估计通过ggmModSelect算法实现，以扩展贝叶斯信息准则（EBIC）优化模型选择，并采用非参数 bootstrap 评估边权重准确性。同时整合ADHD与抑郁的PGS（基于最新全基因组关联研究汇总统计数据计算），以探究遗传风险与表型的独立关联。通过验证性网络分析在MCS队列中检验模型可重复性，并进行了系列敏感性分析（包括按性别分层、定义持久性与青春期发作性易怒、处理缺失数据及评估评定者效应）。

结果

表型网络显示，易怒与所有其他表型均存在正相关，其中与头强/伤害性ODD症状的关联最强，其次为ADHD，与抑郁的关联最弱。值得注意的是，抑郁与ADHD或头强/伤害性症状之间未发现直接联系，表明易怒可能是连接ADHD/行为问题与抑郁表型的关键通路。在纳入PGS的模型中，除上述表型关联外，还观察到抑郁PGS与抑郁表型及易怒表型均存在直接关联，而ADHD PGS仅与ADHD表型相关，与易怒无直接边。 bootstrap 分析显示边权重估计准确。

次要分析使用SDQ/SMFQ数据重现了主要网络结构，但发现抑郁与行为问题及ADHD存在直接边，可能反映了问卷测量特性差异。验证性分析表明，SDQ/SMFQ网络在MCS队列中具有极佳模型拟合（RMSEA=0.01, CFI=1.0, RFI=1.0），证明了网络结构的跨队列可重复性。

敏感性分析进一步支持了结果的稳健性：分别仅纳入ADHD PGS或抑郁PGS时，仅抑郁PGS与易怒的关联保持；在不同缺失数据处理策略下边保持稳定；使用行为障碍而非头强/伤害性症状时，易怒与ADHD的边最强；性别特异性网络视觉差异未达统计显著性；使用父母报告SMFQ时，易怒与抑郁的关联增强，凸显了评定者效应；使用二值化易怒定义或区分儿童持久性与青春期发作性易怒时，表型关联模式一致，但抑郁PGS仅与青春期发作性易怒相关。

讨论

本研究首次在网络框架内同步考察了青少年易怒的表型与遗传关联，证实其具有真实的跨诊断性质。表型上易怒与行为问题（头强/伤害性ODD）关联最强，支持ICD-11将其作为ODD标注特征的分类方式。遗传上其与抑郁PGS的稳健关联则提示情绪障碍的遗传风险可能更直接地作用于易怒表现。值得注意的是，易怒充当了连接ADHD/行为问题与抑郁的核心桥梁，这与其在发育神经精神障碍中的中介作用理论一致。然而，ADHD PGS与易怒的关联在控制其他变量后消失，表明先前观察到的关联可能源于ADHD表型本身或共病行为问题，而非ADGD遗传风险的直接效应。

研究结果对诊断系统具有启示意义：DSM-5将严重易怒归类为破坏性情绪失调障碍（DMDD）这一独立情绪障碍，而ICD-11则将其作为ODD的标注特征。本研究结果更支持后者，但同时也强调易怒是连接多种精神病理学的关键症状，诊断系统应充分承认其跨诊断特性及作为标注因子重要性。评定者效应分析提示，未来研究需谨慎考虑信息源差异对关联强度的影响。

结论

青少年易怒与行为问题、ADHD及抑郁均存在 robust 关联，但其与ODD头强/伤害性症状的强联系支持ICD-11的概念化框架。易怒是连接神经发育障碍、行为问题与情绪障碍的关键通路，对于伴有ADHD或行为问题的青少年，评估、监测与干预易怒症状对预防继发抑郁具有重要意义。