奥贝胆酸通过调控SIRT1与TLR4/NF-κB通路预防环磷酰胺诱导的胎盘损伤

本刊推荐：为解决环磷酰胺(CP)化疗药物诱发胎盘损伤的临床难题，研究人员开展奥贝胆酸(OCA)干预研究，发现OCA通过激活SIRT1/Nrf2通路并抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路，显著改善胎盘氧化应激（MDA↑、TAC↓）、炎症（TNF-α、NF-κB↓）及凋亡（caspase-3↓）指标，并逆转胎盘组织病理损伤，为化疗致胎盘毒性的防护提供新策略。

　　

在妊娠过程中，胎盘作为胎儿与母体之间的关键连接器官，承担着呼吸、营养输送、排泄及内分泌调节等重要功能。然而，化疗药物环磷酰胺(cyclophosphamide, CP)在治疗自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）和恶性肿瘤时，虽对母体疾病控制具有显著效果，却因其非选择性细胞毒性作用，可穿透胎盘屏障引发胎儿及胎盘损伤，导致妊娠并发症风险显著增加。目前临床上缺乏针对CP诱导胎盘毒性的有效防护手段，因此探索其分子机制并寻找干预靶点成为当务之急。

在此背景下，Walaa Yehia Abdelzaher等研究人员在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表论文，探讨了法尼醇X受体(farnesoid X receptor, FXR)激动剂奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA)在CP诱导胎盘损伤中的保护作用及机制。

研究团队通过建立孕大鼠CP损伤模型，从胎盘重量、胎盘生长因子(placental growth factor, PlGF)、氧化应激参数（丙二醛malondialdehyde, MDA、总抗氧化能力total antioxidant capacity, TAC）、炎症与凋亡标志物（Sirtuin type 1, SIRT1；核因子E2相关因子2, nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2；髓样分化因子88, myeloid differentiation factor 88, Myd88； caspase-3）、基因表达（肿瘤坏死因子-α, tumor necrosis factor-α, TNF-α；核因子κB, nuclear factor-kappa B, NF-κB）及组织病理与免疫组化（Toll样受体4, toll-like receptor 4, TLR4；叉头盒转录因子1, forkhead-box transcription factor 1, FOXO1）等多维度展开系统评估。

关键技术方法包括：将32只孕鼠随机分为4组（对照组、OCA单独处理组、CP模型组、OCA+CP干预组），通过口服OCA（10 mg/kg/天）及孕12天单次腹腔注射CP（20 mg/kg）进行干预；于孕19天采集胎盘组织，采用ELISA检测氧化应激、炎症与凋亡蛋白指标，RT-qPCR分析基因表达，H&E染色与免疫组化评价组织病理变化与蛋白定位。

研究结果如下：

Effect of OCA on placental weight(wt) and PIGF in CP-induced placental toxicity

CP处理显著降低胎盘重量与PlGF水平（P<0.05），而OCA干预后两者均显著回升，表明OCA有效改善胎盘发育功能。

Effect of OCA on placental oxidative stress parameters in CP-induced placental toxicity

CP组胎盘MDA显著升高、TAC显著降低（P<0.05），OCA联合处理使两者趋于正常，提示OCA通过增强抗氧化能力缓解氧化损伤。

Effect of OCA on placental anti-inflammatory and anti-apoptotic parameters in CP-induced placental toxicity

CP显著抑制SIRT1与Nrf2表达，升高Myd88、caspase-3、NF-κB与TNF-α水平（P<0.05）；OCA干预逆转上述变化，证实其抗炎与抗凋亡作用依赖于SIRT1/Nrf2通路激活与TLR4/Myd88/NF-κB通路抑制。

Histological results

CP组胎盘组织呈现绒毛结构破坏、合体细胞结节形成、间质水肿及含铁血黄素沉积，而OCA处理组胎盘形态接近正常，仅见少量含铁血黄素沉积。

Immunohistochemistry expression of TLR4 and FOXO1

CP组TLR4与FOXO1免疫表达显著增强（评分3分），OCA干预后表达强度显著降低（接近阴性），进一步验证OCA对TLR4/FOXO1信号通路的抑制作用。

结论与讨论部分指出，OCA通过多通路交叉调控发挥胎盘保护作用：一方面激活SIRT1，进而增强Nrf2转录活性、抑制FOXO1介导的细胞凋亡，提升抗氧化能力；另一方面抑制TLR4/Myd88/NF-κB信号转导，减少TNF-α等炎性因子释放。该研究不仅阐明CP致胎盘毒性的分子机制（SIRT1下调、TLR4/NF-κB过度激活），还为OCA作为化疗辅助防护药物提供了临床前证据，尤其对需接受CP治疗的妊娠期自身免疫病患者具有重要转化意义。