伊马替尼联合贝林妥欧单抗成功挽救达沙替尼耐药TERF2::PDGFRB融合儿童B-ALL患者的临床研究

本期推荐一项针对PDGFRB重排急性淋巴细胞白血病（ALL）的创新治疗研究。该研究针对ABL类Ph样ALL亚型患者对传统化疗及TKI药物耐药的问题，通过采用伊马替尼（imatinib）联合贝林妥欧单抗（blinatumomab）的治疗方案，成功实现骨髓持续缓解。研究证实不同TKIs在PDGFRB重排ALL中的敏感性存在差异，为临床早期转换治疗方案提供重要依据，对改善高危ALL患者预后具有显著意义。

　　

在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗领域，Philadelphia染色体样急性淋巴细胞白血病（Ph-like ALL）因其高化疗失败率和复发风险成为临床关注的焦点。这一亚型于2009年被首次报道，其遗传学异常主要分为ABL基因异常（包括ABL1、ABL2、CSF1R和PDGFRB重排）和JAK-STAT信号通路异常（涉及CRLF2、JAK2、EPOR重排等）。其中，PDGFRB重排占ABL类Ph样ALL的50%，虽然其在儿童ALL中仅占0.8%，却因常规化疗效果差、预后不佳而被列为中高危组。

值得注意的是，PDGFRB重排可激活酪氨酸激酶持续磷酸化，进而促发下游致癌信号通路。目前已有多种PDGFRB融合伴侣被鉴定，较常见的有ETV6::PDGFRB和EBF1::PDGFRB。而端粒重复结合因子2（TERF2）作为一种多效性端粒蛋白，在白血病细胞系及原代白血病细胞中常过度表达，但TERF2::PDGFRB融合此前仅在两例成人B-ALL中被报道，儿童病例尚未见记录。与治疗方案较为成熟的BCR::ABL1融合ALL不同，针对PDGFRB重排ALL的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）选择仍存争议，临床亟需更多病例积累和机制探索。

在此背景下，研究人员报道了一例9岁男性B-ALL患者，其携带TERF2::PDGFRB融合基因，并对一线TKI药物达沙替尼（dasatinib）表现原发性耐药，却在换用伊马替尼后获得显著应答。后续联合使用贝林妥欧单抗进一步诱导患者达到持续骨髓缓解。该成果已于《Annals of Hematology》发表，为临床个体化治疗PDGFRB重排ALL提供了重要借鉴。

为开展本项研究，作者采用了一系列关键技术方法：通过骨髓穿刺获取样本，进行形态学、免疫表型及细胞遗传学分析；使用荧光原位杂交（FISH）检测PDGFRB重排；借助全转录组测序（WTS）鉴定融合基因；利用多色流式细胞术（MFC）评估微小残留病（MRD）；并通过数字PCR确认融合转录本的清除情况。研究对象为一名初治儿童B-ALL患者，未涉及大型队列。

Case report

患者为9岁男童，因厌食、苍白1个月就诊，体检发现肝脾肿大。实验室检查提示白细胞计数显著升高（426.2×10?/L，原始细胞占75%），伴严重贫血和血小板减少。骨髓涂片显示90%为淋巴母细胞，免疫表型符合B细胞来源（CD19+、CD10+、CD34+等），细胞遗传学分析为正常核型。FISH检测显示PDGFRB重排阳性，经WTS进一步证实存在TERF2::PDGFRB（exon1-8::exon9-23）融合，以及导致IKZF1基因截短的IKZF1::chr7融合。

患者按CCCGG-ALL-2020方案接受诱导化疗，并加用达沙替尼。然而治疗第19天骨髓MRD仍高达93.53%，第31天持续存在74.56%的MRD，提示化疗和达沙替尼耐药。经多学科讨论后换用伊马替尼，MRD迅速降至9.71%。因患者并发低蛋白血症、败血症和肺部感染等，暂停强化疗，转而联合使用贝林妥欧单抗，最终在第62天实现完全缓解（MRD<0.01%）。后续继续使用贝林妥欧单抗、伊马替尼及巩固化疗，第90天时MRD仍为阴性，数字PCR未检出融合转录本。

Discussion

本研究首次报道了儿童B-ALL中的TERF2::PDGFRB融合病例，揭示了PDGFRB重排ALL中TKI敏感性的异质性。尽管既往认为ABL类重排ALL对达沙替敏感，但本研究显示该患者对达沙替尼耐药，而对伊马替尼反应良好。这种差异可能与融合断点（如exon9与exon11）、融合伴侣特性、或共存遗传异常有关。本案例中发现的IKZF1::chr7融合可能导致IKZF1蛋白功能丧失，而IKZF1畸变已知与Ph样ALL的治疗抵抗相关，但其具体机制仍需进一步研究。

此外，本研究创新性地采用伊马替尼联合贝林妥欧单抗的治疗策略，在减少化疗强度的情况下仍实现深度分子缓解。其协同机制可能源于TKI快速降低肿瘤负荷，从而增强贝林妥欧单抗的靶向效率；同时，贝林妥欧单抗通过T细胞介导的细胞毒性可能清除TKI耐药克隆。尽管异基因造血干细胞移植（HSCT）仍是高危Ph样ALL的标准治愈手段，但本研究为不适合移植的患者提供了替代方案。

结论部分强调，临床实践中应尽早完成分子分型以指导精准治疗。对PDGFRB重排ALL患者，建议系统评估不同TKI（如伊马替尼、达沙替尼等）的敏感性，并在疗效不佳时及时更换药物。伊马替尼与贝林妥欧单抗的联合治疗虽可诱导完全分子缓解，但仍需持续监测以评估长期疗效。未来需开展更大规模前瞻性临床试验验证该策略，而在获得充分证据前，HSCT仍应作为伴有IKZF1异常等高危因素患者的首选推荐。