中国滤泡性淋巴瘤真实世界研究：病理分级与NK细胞水平的关键预后价值

本研究针对中国滤泡性淋巴瘤(FL)患者预后数据缺乏的现状，回顾性分析了118例接受一线化疗免疫治疗的新诊断患者。研究发现病理分级3B/复合组织学是PFS的独立风险因素(HR 2.933)，而外周血NK细胞百分比<8%是OS的独立预测因子(HR 0.067)，为FL预后评估提供了新的免疫生物学标志物。

　　

在血液肿瘤领域，滤泡性淋巴瘤(Follicular Lymphoma, FL)作为一种常见的惰性B细胞淋巴瘤，始终扮演着"温和杀手"的角色。它起源于生发中心B细胞，在欧美是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的第二常见类型，约占所有NHL的35%。然而这种疾病具有高度异质性——有些患者可以多年无症状，仅需"观察等待"；而另一些患者却会遭遇疾病快速进展、转化为侵袭性淋巴瘤，甚至危及生命。更令人困扰的是，长期以来指导FL诊疗的预后模型主要基于西方人群数据，而中国患者的真实世界特征和预后数据却十分有限。由于种族和地区差异显著影响FL的发病和预后，开展针对中国人群的临床研究迫在眉睫。

正是在这样的背景下，苏杨、胡琪等研究人员在《Annals of Hematology》上发表了这项开创性研究，他们深入探索了中国FL患者的临床特征和预后因素，试图解开哪些因素真正影响着中国患者的生存结局。

为了回答这些关键问题，研究团队开展了一项回顾性真实世界研究。他们纳入了2012年1月至2024年12月期间在上海中医药大学附属市中医医院和上海交通大学医学院附属瑞金医院确诊的118例FL患者。所有患者均符合世界卫生组织淋巴组织肿瘤分类标准，年龄从33岁到84岁不等（中位年龄63岁），其中男性占55.1%。这些患者都接受了标准的一线化疗免疫治疗方案，包括R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、GB（奥法木单抗联合苯达莫司汀）、BR（利妥昔单抗联合苯达莫司汀）、R2（利妥昔单抗联合来那度胺）或GR（奥法木单抗联合来那度胺）等方案。

研究团队采用了几项关键技术方法：通过流式细胞术检测外周血CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和NK细胞百分比；使用免疫组化技术评估淋巴结活检组织中Ki-67增殖指数及Bcl-2、Bcl-6、CD5、CD10、CD20、CD21和MUM1表达；应用Kaplan-Meier法和Cox回归模型分析生存结局；采用受试者工作特征(ROC)曲线确定NK细胞和CD4+ T细胞的临界值。

基线特征

研究纳取的118例FL患者中，72%年龄≥60岁，55.1%为男性，35.6%伴有B症状（定义为反复发热>38.3℃、盗汗或6个月内体重下降>10%）。78.8%患者处于Ann Arbor分期III-IV期，33.9%为病理分级3B或复合型，51.7%患者FLIPI-2评分≥3分，60.2%属于PRIMA-PI高危组。实验室指标显示：50%患者血红蛋白<120 g/L，59.3%患者白蛋白<40 g/L，49.2%患者乳酸脱氢酶(LDH)升高，52.5%患者β2-微球蛋白(β2-MG)升高。免疫表型分析显示：52.5%患者CD4+ T细胞<30%，47.5%患者NK细胞<8%，69.5%患者Ki-67≥30%。免疫组化结果显示Bcl-2(94.1%)、Bcl-6(96.6%)、CD21(96.6%)阳性率较高，而CD5(48.3%)、CD10(57.6%)和MUM1(55.1%)的表达呈现较大变异。

生存结果按基线特征分析

中位随访11.2个月后，全组患者的2年总生存(OS)率和无进展生存(PFS)率分别为90.1%和69.7%。多种因素与生存结局显著相关：FLIPI-2评分≥3组的3年OS率(72% vs 96.1%)和PFS率(39% vs 80.8%)均显著较差；PRIMA-PI高危组的3年OS率(76.1% vs 93.5%)和PFS率(41.1% vs 84.6%)也显著较低。

病理分级3B/复合型组的3年OS率(68.7% vs 91.2%)和PFS率(26.8% vs 76.5%)显著较差；伴有B症状组的3年OS率(70.3% vs 90.5%)和PFS率(36.5% vs 70.9%)也显著较低。

实验室指标中，血红蛋白<120 g/L组的3年OS率(77.2% vs 87.1%)和PFS率(42.9% vs 71.9%)较差；CD4+ T细胞<30%组的3年OS率(74.8% vs 92.6%)和PFS率(42.1% vs 78.7%)显著较低。

特别值得注意的是，NK细胞<8%组的3年OS率(69.5% vs 95.3%)和PFS率(35.6% vs 77.8%)显著较差。

免疫表型分析显示，CD5阳性组的3年OS率(71.9% vs 93.4%)和PFS率(34.3% vs 81.6%)显著较差；CD10阴性组的3年OS率(69.9% vs 94%)和PFS率(35.7% vs 77%)也显著较低；MUM1阳性组的3年OS率(73.3% vs 94.5%)和PFS率(41.5% vs 79.4%)同样较差。

FL患者的预后分析

单因素分析显示，病理分级3B/复合型、伴有B症状、PRIMA-PI高危、FLIPI-2评分≥3、血红蛋白<120 g/L、白蛋白<40 g/L、LDH升高、β2-MG升高、CD4+ T细胞<30%、NK细胞<8%、Ki-67≥30%、CD5阳性、CD10阴性和MUM1阳性均与较差的PFS和OS显著相关。

多因素Cox回归分析最终确定：病理分级是PFS的独立预测因子(HR 2.933, 95%CI 1.080-7.963, P=0.035)，而NK细胞百分比是OS的独立预测因子(HR 0.067, 95%CI 0.010-0.435, P=0.005)。

研究结论与讨论部分强调了这些发现的重要意义。首先，该研究验证了病理分级在中国真实世界FL人群中的预后价值，这与国际研究一致。病理分级3B/复合型FL在临床和生物学行为上更接近弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，通常需要按照DLBCL的方案进行治疗。

更重要的是，研究发现外周血NK细胞百分比是OS的独立预测因子。NK细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，在消除病毒、调节树突状细胞和杀伤恶性肿瘤细胞方面发挥重要作用。NK细胞计数是宿主免疫状态的替代标志物。先前的研究表明，循环NK细胞数量与DLBCL的临床结果相关，NK细胞数量低的患者对治疗反应较差。本研究首次在大型中国真实世界人群中验证了NK细胞水平的预后意义。

研究人员推测，FL细胞高表达HLA I类分子，这可能保护它们免受NK细胞的识别。因此，NK细胞可能在包括FL在内的HLA I类阳性恶性肿瘤的抗肿瘤功效中发挥作用，这与低NK细胞水平与FL较差预后相关的结果一致。

尽管NK细胞百分比是OS的重要预测因子，但在多变量模型中并未独立预测PFS。一个可能的解释是，较低的NK细胞水平可能不直接影响疾病进展时间，而是反映了免疫监视功能受损和宿主对感染或治疗相关并发症的易感性增加，这些因素导致了总体死亡率上升。此外，有限的事件数量和潜在的竞争风险可能降低了检测对PFS影响的统计效能。

该研究还发现CD5阳性、CD10阴性和MUM1阳性与较差的生存结果相关，但这些标志物在多变量分析中未显示独立预后价值。CD5在FL中的表达较为罕见，但已有病例报告显示CD5阳性FL的预后较差。CD10是生发中心B细胞的分子标志物之一，其阴性表达通常提示较差预后。MUM1/IRF4在淋巴恶性肿瘤中具有关键作用，是活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤的已知生物标志物，其阳性表达与较差生存结果相关。

研究的局限性包括相对较短的随访时间限制了评估长期终点（如24个月内疾病进展POD24）的能力，因此 presented的生存结果应视为初步结果。尽管在多变量Cox分析中调整了治疗组，但前线治疗方案的异质性（如R-CHOP、BR、GB）和缺乏统一治疗标准可能仍会引入残留混杂。需要更长时间随访和更标准化治疗方案的研究来证实这些发现。

总之，这项研究首次在中国真实世界FL人群中验证了病理分级和NK细胞水平的预后意义。基线外周血NK细胞计数可能作为临床实践中宿主免疫稳态和FL肿瘤微环境的有效生物标志物。这为进一步开发针对NK细胞活化的新型治疗剂奠定了基础。这些结果支持了针对NK细胞活化治疗的潜在兴趣，特别是在包括利妥昔单抗和奥比妥珠单抗的新治疗设计中。这些发现为改善中国FL患者的风险分层和个体化治疗策略提供了重要依据，将有助于临床医生更准确地识别高风险患者并制定相应的治疗策略。