综述：BH3模拟药物与癌症相关血栓形成（CAT）治疗的批判性综述：一种能够同时靶向肿瘤细胞和活化血小板的药物递送系统的设计提案

本综述系统剖析了BH3模拟药物在癌症治疗中的双重角色：既诱导肿瘤细胞凋亡又影响血小板功能，进而引发癌症相关血栓（CAT）。作者创新性提出一种靶向药物递送系统（DDS），通过功能化纳米颗粒（如RGD肽修饰的脂质体）同时靶向肿瘤细胞（αvβ3整合素）和活化血小板（αIIbβ3），在抑制CAT的同时规避全身性出血风险，为肿瘤与血栓协同治疗提供了突破性策略。

BH3模拟药物：抗癌治疗中的双刃剑

ABSTRACT

诱导肿瘤程序性细胞死亡且选择性靶向癌变状态而不影响健康组织，是消除癌症进展最具挑战性的治疗目标。BH3模拟药物通过以可接受的特异性诱导癌细胞凋亡，已成为重要手段。然而，这些药物可能影响血小板，主要表现为血小板减少症，而癌症患者本身正是止血并发症的高风险人群。

BH3-Mimetics：具有非预期血小板效应的有效抗癌药物

BH3模拟药物通过中断BCL-2家族中促生存和促凋亡蛋白之间的典型相互作用来阻止癌症进展。然而，它们也干扰其他细胞死亡途径，包括坏死和坏死性凋亡，这可能影响血小板并诱发血小板减少或血栓事件。

BH3-Mimetics对不同细胞损伤通路的影响

证据表明，不同代次的BH3模拟药物可干扰细胞死亡的主要途径。坏死由Ca²⁺内流触发，导致钙蛋白酶激活、活性氧（ROS）生成以及TMEM激活与翻转酶抑制，从而引起磷脂酰丝氨酸（PS）外化和血小板膜微囊化。凋亡中，BH3模拟药物或BH3-only模拟物阻断BCL-2和BCL-xL等促生存成员，导致BAX和BAK寡聚化并在线粒体外膜形成线粒体外膜透化（MOMP），最终激活Caspase 3并促使PS外化。坏死性凋亡则由肿瘤坏死因子（TNF）与其受体（TNFR）的相互作用触发，通过RIPK1和RIPK3激活MLKL，导致细胞膜破裂和离子平衡破坏。

BH3模拟药物选择性识别肿瘤细胞的挑战

早期BH3模拟药物同时拮抗多种BCL-2抗凋亡蛋白，导致正常和肿瘤细胞均发生“脱靶”凋亡。新一代药物显示出更强的特异性，增加了对癌细胞的选择性。例如，慢性淋巴细胞白血病癌细胞上调BCL-2蛋白以逃避凋亡，因此特异性BCL-2抑制剂是合理选择。然而，某些BH3模拟药物异常干扰坏死或坏死性凋亡途径，除凋亡外还可能呈现新的临床证据，增加癌症治疗的复杂性。

BH3-Mimetics，血小板减少和血栓事件的双刃剑

正常情况下，血小板在其生命周期中经历坏死和凋亡的层级过程。但BH3模拟药物等药物能够通过直接激活凋亡来绕过这一过程。由于血小板是无核细胞，线粒体数量有限，因此比有核细胞更容易发生BH3模拟药物诱导的凋亡。另一方面，某些BH3模拟药物不仅诱导血小板减少，还由于关键血小板粘附受体GP Ibα和GPVI的脱落而降低血小板粘附功能，与诱导的促凝血状态一起可能增加血栓栓塞事件的风险。

介绍不同类型的BH3-Mimetics及其对血小板功能的不良影响

本节介绍了不同版本的BH3模拟药物，并通过回顾其临床前研究讨论了它们对血小板促粘附、促聚集、促炎和促凝血功能的影响。

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  非特异性BH3模拟药物：如HA14-1、ABT-737和Navitoclax (ABT-263)、Gossypol及其衍生物（如AT-101）、Obatoclax (GX15-070)，这些药物通常具有较广的抑制谱，但也带来明显的血小板减少和激活等副作用。

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  特异性BH3模拟药物：如特异性BCL-xL抑制剂（A-1155463, A-1331852）、特异性MCL-1抑制剂、TW-37以及Venetoclax (ABT-199)。Venetoclax作为高特异性BCL-2抑制剂，对血小板影响最小，是目前唯一获得FDA批准的BH3模拟药物，但血小板减少仍是其常见并发症。

当前提高BH3-Mimetics抗肿瘤药物疗效的实验方法概述

提高BH3模拟药物疗效的策略包括增强其耐久性和有效性的药代动力学策略，如肽钉合、白蛋白融合、树枝状聚合物-药物偶联平台和封装策略。这些方法旨在延长药物循环时间，减少毒性，并实现靶向递送。

定向药物递送系统（DDS）用于抗肿瘤药物包括BH3-Mimetics

定向递送系统通过使用特定的归巢肽（如靶向炎症内皮的选择素配体、靶向整合素的RGD肽）来精确靶向肿瘤部位，减少对非靶组织的毒性。利用重链铁蛋白（HFn）等天然纳米载体，可以跨过血液屏障识别癌细胞表面的转铁蛋白受体1（TfR1），实现特异性药物递送。

癌症相关血栓形成（CAT）：肿瘤细胞与血小板相互交叉对话的证据

癌症状态通常与Virchow三联征的紊乱有关，即血流停滞、内皮损伤和高凝状态，可能导致血栓并发症。CAT主要由肿瘤与血小板之间的直接和间接相互作用引起。循环或转移性肿瘤细胞刺激血小板活化和凝血，而活化血小板通过增加肿瘤生长、血管生成和转移在癌症进展中发挥重要作用，从而促进癌症相关血栓形成，形成恶性循环。

抗癌症相关血栓形成的纳米药物递送：能否成为治疗选择？

类似于抗癌疗法，靶向递送抗血栓药物至血栓事件部位的各种设计已被研究。鉴于活化血小板在 developing thrombi上过表达α_IIbβ₃整合素，用RGD残基标记药物持有的纳米载体可以被视为控制血栓并发症的便捷方法。利用对β₃整合素具有高亲和力的RGD基序装饰的纳米颗粒，可以同时有效靶向参与血栓并发症的肿瘤细胞和活化血小板。

结论

针对CAT的合适且可行的定向靶向设计

综合所有现有设计，将具有双重抗肿瘤和抗血小板作用的BH3模拟药物（如ABT-737）装载到用针对整合素β₃或iRGD（特异性针对α_vβ₃）的RGD肽装饰的脂质体载体中，可能是一种限制或消除CAT的实用设计。该模型可以通过用凝血酶敏感肽进行装饰而变得更加复杂，该肽将脂质体货物连接到被第二层RGD（此处为iRGD）覆盖的白蛋白笼上。在这种设计中，外部iRGD基序特异性地将整个颗粒引导至癌症侵袭部位，凝血酶的蛋白水解作用以及用针对β₃整合素的第一层RGD装饰的含药脂质体核心的释放，可以一石二鸟地与活化血小板和肿瘤细胞发生反应。

未来展望

鉴于这种潜在的模型并着眼于转化方法，建议未来研究关注一些关键领域。首先，需要进行适当的体内实验来确认所设计的纳米载体模型 against cancer and thrombosis的有效双重靶向。如果实现了环境靶向，则应建立BH3模拟药物（此处为ABT737）的空间和有效释放，使得在体内CAT模型中确认药物 against both platelets and tumor cells的细胞溶解作用。