综述：训练免疫调节剂：免疫调控与疾病干预的新前沿

《Journal of Advanced Research》：Trained immunity modulators: A new frontier in immunoregulation and disease intervention

本综述系统阐述了训练免疫（trained immunity）的分子机制及其在感染、肿瘤、自身免疫病等疾病中的双重作用，重点总结了近十年来发现的训练免疫诱导剂和抑制剂的分类、作用机制与治疗潜力，为靶向先天免疫记忆的疾病干预策略提供了前沿视角和转化方向。

　　

训练免疫的分子机制与细胞基础

训练免疫是先天免疫细胞在接触特定刺激后形成的长期功能适应性改变，其核心机制依赖于代谢重组和表观遗传重编程。当模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后，通过AKT-mTOR-HIF1α信号轴激活三羧酸循环（TCA cycle）、糖酵解和胆固醇代谢等代谢途径。代谢产物如富马酸盐和乙酰辅酶A通过调控组蛋白去甲基化酶（如KDM5）和组蛋白乙酰转移酶活性，改变组蛋白甲基化（如H3K4me3）和乙酰化（如H3K27ac）模式，从而增强染色质可及性和促炎基因转录。这一过程导致先天免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、NK细胞）在二次刺激时产生增强的细胞因子、活性氧（ROS）和吞噬功能。

训练免疫不仅存在于循环免疫细胞，也发生于骨髓祖细胞（如HSPCs），其可将记忆样表型传递给后代细胞，并迁移至组织分化为组织驻留巨噬细胞、中性粒细胞等。近年研究发现，树突状细胞（DCs）、固有淋巴细胞（ILCs）以及非免疫细胞（如上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞）也可获得训练免疫样特征。

训练免疫在疾病中的双重作用

感染性疾病中的保护作用

训练免疫在抵抗再感染中发挥关键作用，尤其当适应性免疫延迟或受损时。卡介苗（BCG）、麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗等减毒活疫苗可通过诱导训练免疫提供针对异源病原体的交叉保护。BCG接种不仅能降低结核感染风险，还能减少呼吸道病毒、细菌和疟原虫感染的发生率和严重程度。β-葡聚糖等训练免疫诱导剂也可增强对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等多种病原体的防御能力。在COVID-19大流行期间，BCG和MMR疫苗可通过训练免疫机制部分减轻SARS-CoV-2感染严重程度，并增强mRNA疫苗的免疫应答。

慢性炎症性疾病中的有害作用

训练免疫的过度或持续性激活可促进多种慢性炎症性疾病进展。在类风湿关节炎（RA）中，训练免疫导致造血祖细胞和破骨前体细胞的代谢和表观遗传重编程，加剧关节炎症和骨破坏。在动脉粥样硬化中，传统心血管风险因素（如血脂异常、糖尿病）和炎症状态（如感染、痛风）通过诱导单核细胞/巨噬细胞的训练免疫表型，促进斑块形成和不稳定性。在阿尔茨海默病（AD）中，系统性免疫挑战可诱导小胶质细胞的训练免疫，加速β-淀粉样蛋白沉积和认知衰退。在器官移植中，缺血-再灌注损伤和尿毒症毒素（如硫酸吲哚酯）可诱导巨噬细胞和单核细胞的训练免疫，加剧移植排斥反应。

肿瘤进展中的双重角色

训练免疫在肿瘤中呈现"双刃剑"特性：适当激活可增强抗肿瘤免疫，过度激活则促进肿瘤生长。BCG可通过训练免疫机制用于非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）的治疗，并降低肺癌、白血病等肿瘤风险。β-葡聚糖可通过训练粒细胞和肺间质巨噬细胞，抑制黑色素瘤和Lewis肺癌生长。纳米生物制剂（如MTP₁₀-HDL）可通过训练骨髓多能祖细胞增强抗肿瘤免疫并改善免疫检查点抑制剂疗效。然而，肿瘤微环境（TME）中训练免疫的持续炎症状态可通过IL-6、TNF-α等细胞因子促进肿瘤发生和转移。

训练免疫调节剂的分类与机制

诱导剂

疫苗（如BCG、MMR、MV130）、多糖（如β-葡聚糖、几丁质）、纳米生物制剂（如OMVs、MTP₁₀-HDL）和内源性介质（如细胞因子、代谢物）是主要训练免疫诱导剂。BCG通过TLR2/4和NOD2激活单核细胞，诱导自噬和IFN-γ通路上调；β-葡聚糖通过Dectin-1激活AKT/mTOR/HIF1α通路增强糖酵解；oxLDL通过LXR信号和mTOR依赖性ROS产生诱导表观遗传重编程；内源性代谢物（如富马酸盐、甲羟戊酸、乳酸）通过调控代谢酶和组蛋白修饰建立免疫记忆。细胞因子如IL-1β、IFN-γ、IL-4可通过PI3K-mTOR或STAT通路诱导训练免疫。

抑制剂

mTOR抑制剂（如雷帕霉素、二甲双胍）通过抑制糖酵解和组蛋白修饰阻断训练免疫；抗炎细胞因子（如IL-10、IL-37、IL-38）通过抑制STAT3、mTOR或AMPK信号逆转训练免疫表型；MyD88抑制剂（如TJ-M2010-5）通过阻断NF-κB通路和共刺激分子表达抑制训练免疫；其他小分子（如羟氯喹、LXR拮抗剂、伊他康酸）通过调控代谢和表观遗传途径抑制训练免疫。

前景与挑战

训练免疫为感染、肿瘤和炎症性疾病的防治提供了新思路。然而，其应用仍面临挑战：PAMPs类诱导剂可能引起非特异性免疫激活；训练免疫的持续时间需精确调控以避免长期炎症；个体微生物组和遗传背景差异影响治疗效果。未来需深入研究训练免疫的分子机制、开发特异性调节剂、探索与适应性免疫的相互作用，并推动临床转化研究。