雄性特异性保守LncRNA TSCL1通过结合PIWIL1调控靶标mRNA翻译在精子发生中的作用及不育症关联研究

本研究揭示雄性特异性保守长链非编码RNA TSCL1通过与PIWIL1和HuR相互作用，调控脂肪酸代谢相关mRNA的翻译机制，缺失该基因导致精子线粒体鞘结构异常和雄性不育。研究人员发现TSCL1变异与人类非梗阻性无精症显著相关，为男性不育的病因诊断提供了新靶点。

　　

长链非编码RNA（lncRNA）在多种哺乳动物生理过程中发挥关键作用，但其在精子发生中的功能仍未被充分探索。本研究鉴定出一类独特的保守单倍体精子细胞相关lncRNA（cHS-LncRNA），其特性包括序列保守性、睾丸特异性表达及在单倍体精子细胞中的高表达水平。其中，睾丸特异性保守lncRNA 1（Tscl1）在圆形精子细胞中表达最高。缺失Tscl1的雄性小鼠表现为精子运动力降低、线粒体鞘结构紊乱、脂肪酸代谢异常及完全不育。机制上，Tscl1通过5′茎环结构直接结合PIWIL1，并通过多个AU富集元件与HuR结合，从而促进PIWIL1/eIF3f/HuR/eIF4G3复合物的组装，增强染色质体内脂肪酸代谢相关mRNA的翻译。值得注意的是，破坏PIWIL1结合区域的TSCL1变异在非梗阻性无精症（NOA）患者中较生育对照组显著富集。综上，本研究揭示了Tscl1在精子形成过程中调控翻译的关键作用，并表明TSCL1是人类男性不育的潜在致病基因位点。