综述：HDL-C：有益、有害、充满希望，还是关联有罪（Guilty by Association）

本综述深入探讨了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）之间复杂且演变的关联，从传统的有益认知，到功能（而非数量）的重要性，再到极高水平可能带来的风险（U型曲线），并评估了提升其功能（如ApoA-I输注疗法CSL-112）的治疗尝试及其前景。

　　

The Inverse Relationship

高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的潜在益处最初来自弗雷明汉和特罗姆瑟研究的流行病学数据。早期的弗雷明汉数据发现，HDL-C水平低于25 mg/dL的受试者发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险是水平在65 mg/dL及以上者的8倍。特罗姆瑟研究是一项始于1974年的前瞻性研究，招募了居住在挪威特罗姆瑟的6595名受试者，该研究发现ASCVD病例的HDL-C水平比非病例低35%，并且低HDL-C对心肌梗死风险具有显著的独立预测价值。

The U-Shaped Curve

先前的研究表明，HDL-C每增加1mg/dL，心脏原因导致的死亡风险就会降低3-4%，这表明HDL-C的益处没有上限。然而，2017年一项来自哥本哈根的流行病学研究（包含745,452人年的随访数据）表明，在没有心血管疾病的男性和女性中，HDL-C与全因死亡率之间存在一种反常的U型关系，男性的关联性稍强。具体而言，与HDL-C水平为60-69 mg/dL的男性相比，水平极高（≥97 mg/dL）的男性的全因死亡率更高。女性的情况类似，与HDL-C水平为77-86 mg/dL者相比，水平极高（≥107 mg/dL）者的死亡率更高。此后的多项研究，包括英国生物银行的数据分析，也重复验证了这种U型关系，表明极高和极低的HDL-C水平都与较高的死亡率风险相关。

ApoA-I Infusion Therapies and CSL-112

过去二十年中，研究人员调查了多种基于载脂蛋白A-I（ApoA-I）的输注疗法，旨在增强逆向胆固醇转运（Reverse Cholesterol Transport）并促进斑块消退。这些疗法包括ApoA-I米兰磷脂复合物（MDCO-216）、CSL-111（一种血浆来源的天然ApoA-I制剂）和重组野生型ApoA-I变体。早期的血管内超声研究表明，输注后短期内冠状动脉粥斑负荷有所消退，引发了最初的热情。然而，随后的研究未能将这些短期影像学发现转化为硬临床终点（如心肌梗死、死亡）的显著改善。CSL-112是一种新型的重组人ApoA-I制剂，旨在更有效地促进胆固醇流出。尽管早期临床研究显示其具有良好的安全性和强大的胆固醇流出能力，但大规模的心血管结局试验AEGIS-II未能证明其在急性心肌梗死高危患者中能显著降低主要不良心血管事件（MACE）的发生率。这些疗法的整体结果表明，单纯增加HDL或ApoA-I的数量，而不确保其功能性，可能不足以改善临床预后。

Associations with High and Low HDL Cholesterol Concentration

如前所述，几种遗传性疾病可能导致HDL-C水平异常，并对ASCVD风险产生不同影响。同样，其他更慢性的疾病过程或生活方式也会导致HDL-C水平的改变。甲状腺疾病对HDL的影响并不能直接转化为心血管结局，显性甲状腺功能减退会升高HDL-C，而甲状腺功能亢进则会降低HDL-C。这两种异常都会随着疾病的纠正而改善，并且都与心血管风险增加有关。慢性肾脏疾病（CKD）和末期肾病（ESRD）通常伴有低水平的HDL-C，并且ASCVD风险显著升高。在这种情况下，HDL颗粒的功能似乎也发生了损害。肥胖和代谢综合征也与低HDL-C和功能失调的HDL有关。相反，适度饮酒、雌激素替代疗法和某些药物（如苯妥英、卡马西平）会升高HDL-C水平，但其对心血管风险的影响是复杂且不确定的。极高HDL-C水平（>80 mg/dL）有时与特定的基因变异有关，如胆固醇酯转移蛋白（CETP）和Scavenger Receptor B1（SCARB1）的功能缺失突变。重要的是，这些遗传原因导致的HDL-C升高与ASCVD风险的关系并不一致，CETP缺乏似乎与风险降低相关，而SCARB1突变则与风险增加相关。这进一步强调了HDL功能和质量比其单纯浓度更为关键。

Summary

20世纪末的流行病学研究结果将HDL-C确立为ASCVD的独立风险因素，导致其被纳入风险计算器和临床决策。然而，孟德尔随机化研究、遗传性疾病以及药物干预（如贝特类、烟酸和CETP抑制剂）的形式均未证明升高HDL-C能带来获益。U型关系的出现，确立了极高HDL-C（>80 mg/dL）与死亡率风险升高相关，这挑战了“多多益善”的传统观念。将HDL-C视为风险增强因子或生物标志物，而非直接的致病因素或治疗靶点，可能更为恰当。它反映了其背后复杂的病理生理过程。未来的研究方向需要超越胆固醇浓度，转而聚焦于HDL颗粒的功能和质量，例如其促进胆固醇流出的能力、抗氧化和抗炎特性。开发能够有效改善HDL功能（而不仅仅是提高其水平）的新型疗法，仍然是预防和治疗ASCVD的一个充满希望但尚未实现的目标。

Ethical Statement

This material is the author's original work, which has not been previously published elsewhere. This work does not involve the use of animal or human subjects.

Use of AI Statement

Artificial Intelligence was not used in the writing of this manuscript.

CRediT authorship contribution statement

Patrick McLean: Writing – review & editing, Writing – original draft, Investigation, Conceptualization. Daniel Mathew: Writing – review & editing, Writing – original draft. Sanjay Chandrasekhar: Writing – review & editing, Writing – original draft, Conceptualization. Nicole Guynn: Writing – original draft. Alexander C. Razavi: Writing – review & editing, Writing – original draft, Conceptualization. Arshed Quyyumi: Writing – review & editing, Supervision. Anurag Mehta: Writing – review & editing, Supervision, Conceptualization. Laurence Sperling: Writing – review & editing, Supervision, Conceptualization.

Declaration of competing interest

None

Funding

This research did not receive any specific grant from funding agencies in the public, commercial, or not-for-profit sectors.