丹麦3067例BRCA1/2携带者中降低风险手术的时间趋势、应用及肿瘤学效应：一项基于人群的匹配对照研究

为解决BRCA1/2携带者乳腺癌和卵巢癌预防策略的优化问题，研究人员开展全国性队列研究，分析降低风险乳房切除术（BRRM）和降低风险输卵管卵巢切除术（RR-BSO）的应用趋势及肿瘤学效应。结果显示BRRM使乳腺癌风险降低94%（HR 0.06），而RR-BSO未显示显著预防效果。研究为临床决策提供重要循证依据。

　　

携带BRCA1或BRCA2基因致病性变异（pathogenic variant, PV）的女性面临终身乳腺癌风险高达50-72%，远超普通人群11.5%的累积风险。这种遗传易感性使得她们成为肿瘤预防的重点人群，但如何选择有效的预防策略仍是临床面临的重大挑战。目前主要的预防手段包括强化监测和预防性手术，其中双侧降低风险乳房切除术（bilateral risk-reducing mastectomy, BRRM）和降低风险双侧输卵管卵巢切除术（risk-reducing salpingo-oophorectomy, RR-BSO）是最激进但可能最有效的选择。然而，这些手术的长期效果、应用趋势以及对生存率的影响仍需在大规模人群中验证。

丹麦此前的一项研究因样本量较小（仅307例携带者）未能证实BRRM的保护效应，这凸显了在更大规模人群中重新评估的必要性。随着基因检测技术的普及，越来越多的BRCA1/2携带者被识别出来，她们迫切需要基于最新证据的临床指导。为此，研究人员开展了这项全国性回顾性队列研究，旨在全面分析BRRM和RR-BSO在丹麦BRCA1/2携带者中的应用情况、时间趋势及其对乳腺癌发病率和死亡率的影响。

研究团队从丹麦遗传性乳腺癌和卵巢癌登记处（Hereditary Breast and Ovarian Cancer Registry）识别出2000-2022年间3067名未患癌的女性BRCA1/2携带者，并为每位携带者匹配10名年龄相仿的对照（总计30,652人）。数据来源覆盖七大国家健康登记系统，确保信息的完整性和准确性。统计分析方法包括累积发病率计算（考虑竞争风险）和Cox比例风险模型，主要评估手术应用趋势、乳腺癌风险比（hazard ratio, HR）和死亡率差异。

关键方法包括：利用全国性健康登记系统进行数据链接；采用时间事件分析计算手术应用累积发病率；使用多变量Cox模型评估手术与乳腺癌风险及死亡率的关系；通过匹配对照设计比较携带者与普通人群的差异。

研究结果

风险降低手术的应用趋势

年度新发现的未患癌BRCA1/2携带者数量及BRRM和RR-BSO手术量均随时间显著增加，特别是在2017年后出现陡升，这可能与丹麦当年推荐所有卵巢癌患者进行基因检测的政策相关。十年累积数据显示，21%的携带者选择BRRM，约40%选择RR-BSO。手术选择与年龄和生育史密切相关：25-39岁女性BRRM应用率最高（27-33%），而RR-BSO在30-44岁女性中达到峰值（56-60%）。已生育女性比未生育者更倾向于接受手术。

乳腺癌风险分析

BRRM展现出强大的乳腺癌预防效果，使风险降低94%（HR 0.06, 95% CI 0.01-0.25）。相反，RR-BSO未显示显著预防作用（HR 1.31, CI 0.90-1.91）。与匹配对照相比，未手术的BRCA1/2携带者乳腺癌风险显著增高（HR 7.40, CI 5.81-9.42），而接受BRRM后风险与普通人群无差异（HR 0.47, CI 0.12-1.90）。

死亡率风险分析

BRRM显示出降低总死亡率的趋势（HR 0.34, CI 0.10-1.15），尽管未达统计显著性。RR-BSO对死亡率无显著影响（HR 0.93, CI 0.49-1.77）。未手术的携带者死亡率比对照人群略高（HR 1.41, CI 0.99-2.02），接近显著性阈值。

讨论与结论

本研究首次在大规模丹麦人群中证实BRRM对乳腺癌的显著预防效果，与国际研究一致，但更新了此前丹麦小样本研究的结论。RR-BSO缺乏乳腺癌预防效应的发现与部分研究相符，提示其保护作用可能仅限于特定亚组或需要更长时间观察。手术应用率的年龄和生育模式差异反映了临床实践中的个体化决策特点。

研究优势在于大样本量、全国性数据、完整随访和先进统计方法，但随访时间较短可能影响长期效应评估。此外，登记数据可能遗漏一些混淆因素，如生活方式和具体基因变异类型。

结论强调BRRM是BRCA1/2携带者有效的乳腺癌预防策略，能显著降低发病率并可能改善生存。RR-BSO虽对乳腺癌预防效果不明显，仍是卵巢癌风险管理的重要选择。这些结果为临床遗传咨询和个体化预防策略提供了关键证据，支持共享决策过程中基于最新数据的风险效益评估。未来研究应聚焦于基因变异特异性风险修饰因素和长期生活质量 outcomes，以进一步完善预防指南。