综述：生物分子凝聚物中的变构效应

本综述深入探讨了生物分子凝聚物（通过液-液相分离形成）在细胞信号传导中的核心作用，强调变构效应（allostery）是其功能实现的关键物理机制。作者提出，凝聚物的特定微环境（如40%水含量）通过增强蛋白质相互作用、促进变构通信，从而调控细胞命运（如癌症、衰老），并指出稀释度是影响其功能的关键因素。

　　

引言

生物分子凝聚物是细胞中通过液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器，在细胞信号传导、基因调控和代谢中扮演关键角色。近年来，其物理化学性质和生物学功能成为研究热点，但一个核心问题被忽视：动态蛋白质的变构效应（allostery）在凝聚物中如何发挥作用？本文从变构视角系统阐述凝聚物的形成机制、功能调控及其在疾病中的意义。

分子凝聚物决定细胞命运

细胞类型由其蛋白质组（proteome）定义，而蛋白质的功能状态取决于其在凝聚物中的定位和相互作用。凝聚物通过富集特定蛋白质、RNA和辅因子（如ATP），形成功能特异性微环境。研究表明，细胞状态转换（如发育、分化）与凝聚物的组成和物理状态密切相关。例如，Waddington图谱描述的细胞命运决策可能通过凝聚物的相变实现。凝聚物的水含量约40%，远低于细胞质（70%），这种低稀释度环境增强了分子间相互作用概率，促进了变构通信。

相分离的物理化学基础

凝聚物的形成由多价分子（如支架蛋白、无序蛋白质）驱动的液-液相分离（LLPS）主导。其相图受浓度、温度、pH和离子强度调控：当分子浓度超过饱和浓度（C_sat）时，发生相分离，形成致密相和稀疏相。疏水效应、静电相互作用（如阳离子-π、π-π堆叠）和氢键是主要驱动力。 intrinsically disordered proteins（IDPs）由于缺乏疏水核心，更易通过“结合后折叠”机制形成强疏水界面，促进凝聚物形成。

稀释度与细胞异质性

稀释度是影响凝聚物功能的关键因素。高稀释度（如快速增殖的肿瘤细胞中）可能导致凝聚物溶解，信号传导失效，甚至诱发细胞衰老（OIS）；而低稀释度可能形成无功能的聚集体。正常生理条件下，凝聚物的40%水含量是功能最优状态。核糖体浓度（占细胞体积20%）通过mTORC1通路调控，影响细胞拥挤程度，进一步调节凝聚物形成。

疏水效应的核心作用

疏水相互作用是凝聚物形成的核心驱动力。非极性氨基酸、芳香族残基（Phe、Tyr、Trp）通过疏水效应、π-π堆叠和阳离子-π相互作用促进相分离。带电残基（Arg、Lys、Asp、Glu）则通过静电作用和氢键调控凝聚物的稳定性和动态性。IDPs在凝聚物中通过两种机制发挥作用：无序状态结合和结合后折叠，形成扩展的疏水界面。

变构效应在凝聚物中的实现

变构效应传统上被分为构象选择（KNF模型）和协同转变（MWC模型），但现代观点强调其基于预存在的动态构象系综的种群偏移。在凝聚物中，变构通信通过多价相互作用（如激酶-底物网络、支架蛋白复合物）实现。例如，MAPK和PI3K/AKT通路中的激酶通过变构效应被激活，并进一步通过凝聚物富集信号分子（如PIP₃、ATP）放大信号。ATP不仅是能量货币，还作为氢键调节剂、RNA交联剂和分子伴侣辅助因子，调控凝聚物的动态性和功能。

crowding与ATP的关键角色

细胞 crowding（主要由核糖体和细胞器贡献）促进凝聚物成核，但抑制其生长。ATP通过维持非平衡稳态、调节分子流动性和促进凝聚物融合，优化功能组装。例如，ATP耗尽会导致凝聚物僵化，信号传导中断。

特异性与多价性的争议

尽管多价相互作用被认为是凝聚物形成的必要条件，但近期研究质疑这一观点：即使单价相互作用或非特异性序列也可驱动相分离，且 crowding 剂（如PEG）能广泛诱导蛋白质相分离。这表明LLPS可能是蛋白质的固有属性，而非仅依赖于无序区域。

变构与疾病的关联

在癌症中，异常凝聚物可能导致信号通路过度激活（如MAPK、PI3K/AKT/mTOR），引发细胞衰老或死亡。例如，致癌突变（如B-Raf V600E）在强信号背景下可能因稀释度增加而失效。神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）则与凝聚物过度聚集形成淀粉样纤维相关。

结论

生物分子凝聚物是变构效应的理想平台，其物理性质（如水含量、稀释度、分子拥挤）直接调控细胞功能。理解凝聚物中的变构机制，将为疾病治疗（如癌症、神经退行性疾病）提供新靶点。未来研究需聚焦于凝聚物的动态组装、变构通信的定量描述及其在细胞命运决策中的具体作用。