TNFAIP8缺失通过抑制TLR4/NF-κB信号通路减轻多柔比星诱导的心脏毒性

来自多机构的研究人员针对多柔比星心脏毒性（DIC）的防治难题，通过动物模型和分子实验证实TNFAIP8缺失可经TLR4/NF-κB轴抑制氧化应激与炎症，显著改善心功能，为化疗心脏保护提供新靶点。

　　

多柔比星（Doxorubicin, DOX）诱导的心脏毒性（DIC）在病理上以氧化应激和炎症级联反应为特征，亟需寻找调控这些过程的关键靶点。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8（TNFAIP8）虽已知参与炎症与凋亡调控，但其在DIC中的作用尚未明确。本研究通过腹腔注射DOX（4 mg/kg/周，持续4周，累计剂量16 mg/kg）构建雄性C57BL/6小鼠慢性DIC模型，并采用AAV9载体递送shRNA经尾静脉注射实现TNFAIP8敲减。整合超声心动图、组织病理学分析和分子谱分析的多模态评估表明：DOX处理后的心肌细胞中TNFAIP8表达上调，而TNFAIP8缺失显著降低了DOX引发的氧化应激和炎症反应。其心脏保护机制可能与抑制Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路有关。值得注意的是，使用TLR4激活剂脂多糖（LPS）可基本逆转TNFAIP8缺失带来的心脏保护效应。本研究确立了TNFAIP8通过调控TLR4/NF-κB轴在DIC病理中的关键作用，提示药理抑制TNFAIP8是缓解化疗相关心功能不全的可行策略。未来研究应聚焦心脏靶向性TNFAIP8抑制剂的开发及大型动物DIC模型中的疗效验证。