g公式法评估CKD-MBD生物标志物改变对CKD进展的因果效应：EQUAL研究的新视角

本研究通过g公式分析揭示ANCA相关性血管炎（AAV）中I型干扰素（IFN-I）通路的分子异质性，首次发现MPA/MPO-AAV亚型肾脏存在显著IFN-I特征激活，其强度与狼疮肾炎相当，且独立于肾功能预测肾脏纤维化与预后。该发现为MPA特异性靶向治疗（如pDC抑制剂或IFNα单抗）提供了转化医学依据。

　　

Highlight

MPA肾脏显示IFN-I相关基因显著上调

通过对比MPA与GPA患者的肾脏转录组，我们发现30个差异表达基因，其中28个在MPA中上调（包括IFI44L、RSAD2、MX1等I型干扰素刺激基因）。排名前12的基因中有9个属于IFN-I通路，其激活模式与狼疮肾炎高度相似。

IFN-I激活在MPA肾脏中通过多平台验证

通过qPCR对干扰素刺激基因（ISG）的检测、MxA蛋白的免疫组化分析，以及三个独立公共数据集（包括欧洲肾脏cDNA银行和空间转录组数据）的验证，均证实MPA肾脏中存在显著的IFN-I信号激活。

系统性IFN-I激活见于所有AAV患者，但MPA免疫细胞反应更强

血清检测显示所有AAV患者均存在IFNα及干扰素相关炎症分子（CXCL10、Galectin-9、TNFRII）升高。但对血液转录组的深入分析发现，MPA患者的免疫细胞展现出更强的IFN-I基因签名。

肾脏IFN-I签名与组织损伤和预后相关

肾脏与血液IFN-I信号在MPA中协同变化

在MPA患者中，血液IFNα水平与多个肾脏ISG表达（如IFI44L、RSAD2、MX1）显著相关，且Galectin-9与CXCL10、TNFRII水平存在联动。然而在GPA中未见此类相关性，提示两亚型存在不同致病机制。

肾脏IFN-I激活独立预测肾功能恶化

高IFN-I签名与更严重的肾脏纤维化和更低的肾脏生存率显著相关，且该关联独立于基线肾功能和病理评分。多变量分析证实肾脏IFN-I签名是预测肾脏预后的独立危险因素。

讨论

研究结果与既往IFN-I研究的关联性

我们的发现与既往研究一致并进行了扩展。Kessenbrock等人早先在AAV肾脏中观察到MxA表达升高，而Ishizu在MPA队列中报道了循环IFN签名。本研究首次在大量样本中证实IFN-I激活具有亚型特异性（MPA > GPA），并与病理损伤和临床预后直接关联。

IFN-I在驱动免疫激活、NETosis和纤维化中的作用

IFN-I（以IFNα为代表）可通过增强活性氧产生、促进NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）和自身抗体 production来驱动免疫激活。浆细胞样树突状细胞（pDC）是IFNα的主要来源，其浸润程度与肾脏IFN-I签名密切相关。此外，IFN-I还能通过上调CXCL10等趋化因子招募淋巴细胞，并直接促进组织纤维化。

靶向IFN-I信号作为AAV治疗新策略

在MPO-AAV中观察到的IFN-I激活强度与狼疮肾炎相当，这使其成为极具潜力的治疗靶点。靶向策略可包括：抑制pDC（如抗BDCA2单抗）、阻断IFNα受体（如anifrolumab）或使用JAK抑制剂。未来需开展纵向研究评估IFN-I签名的预后价值，并在临床试验中探索针对MPA患者的精准治疗。

结论与未来方向

本研究将IFN-I签名确立为MPA/MPO-AAV的关键分子特征，为理解疾病异质性和开发靶向疗法指明了新方向。未来研究应聚焦于IFN-I信号在免疫细胞招募和肾损伤中的具体机制，并重点评估IFN-I抑制剂在MPA特异性临床试验中的疗效。