I型干扰素特征重塑ANCA相关性血管炎表型分型并预测肾脏预后

本研究揭示ANCA相关性血管炎（AAV）中I型干扰素（IFN-I）通路的显著活化，尤其在MPA/MPO-AAV亚型中呈现高强度表达。该特征与肾脏纤维化程度独立相关，并可作为预测肾脏生存率的独立生物标志物，为AAV的精准治疗提供新靶点。

　　

研究亮点

引言

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组由靶向髓过氧化物酶（MPO）或蛋白酶3（PR3）的自身抗体驱动的寡免疫性小血管炎。AAV表现为两种主要临床表型：微观多血管炎（MPA，常与MPO-ANCA相关）和肉芽肿性多血管炎（GPA，常与PR3-ANCA相关），两者均伴随危及生命的器官受累和复发性疾病。具体而言，肾脏...

结论

我们的研究强调了I型干扰素（IFN-I）通路在MPA/MPO-AAV中相较于GPA/PR3-AAV的上调，尤其在肾脏组织中。这些发现在两个独立队列和多个外部数据集中得到验证，深化了我们对AAV病理生理学的理解。通过整合组织和循环标志物，我们挑战了当前一刀切的治疗模式，表明靶向IFN-I通路可能为AAV特别是MPA提供治疗新途径。

讨论

研究结果与既往AAV中IFN-I研究的契合度

IFN-I通路在AAV特别是MPA/MPO-AAV中的作用先前已被提示，我们的发现进一步强化了这一点。Kessenbrock等人曾在AAV肾活检组织中识别出局部IFN-I的产生，表现为MxA表达增加，但未发现表型特异性差异（n=10）。据报道，活动性AAV患者的血清IFNα水平高于疾病静止期患者或对照组。在一个仅包含日本MPA患者的队列中，Ishizu等人描述了一种循环IFN特征，其与...

IFN-I在驱动免疫活化、NETosis和纤维化中的作用

尽管AAV传统上不被认为是IFN-I驱动的疾病，但我们的发现以及新出现的证据表明，IFN-I活化可能发挥关键作用，尤其是在MPA中。IFN-I，主要以IFNα为代表，通过增强活性氧物种生成、NETosis、自身抗体产生以及通过受损的血管生成和趋化因子介导的白细胞招募导致的内皮损伤来驱动免疫活化。

树突状细胞（DC）的作用，尤其是浆细胞样DC（pDC）...

靶向IFN-I信号作为AAV的治疗策略

我们在MPO-AAV中观察到的IFN-I活化强度，其程度与狼疮性肾炎相当，突出了该通路的治疗相关性，并为AAV的靶向干预开辟了新途径。需要进行纵向研究来评估IFN-I特征在AAV中的预后价值。靶向IFN-I通路，使用小分子或生物制剂，代表了一种有前景的治疗方法，尤其适用于MPA病例。潜在的策略包括pDC和...

局限性与优势

本研究有几个局限性。其观察性设计和对来自FFPE样本的靶向转录组数据的依赖限制了建立因果关系的能力。尽管这些为研究提供了坚实的起点，但仍需要功能研究来阐明IFN-I在AAV-GN发病机制中的因果作用。未来的研究，理想情况下使用新鲜组织、单细胞或空间蛋白质组学以及IFN亚型特异性检测，将需要全面界定产生IFN-I的细胞类型和信号...

结论与未来方向

我们的发现确定IFN-I特征是MPA/MPO AAV的一个关键分子特征，深化了我们对AAV异质性的理解，并突出了靶向治疗的潜在途径。未来的研究应探索IFN-I信号在免疫细胞招募和肾损伤中的作用，重点评估IFN-I抑制剂在专门针对MPA的临床试验中的效果。更广泛地说，这项研究强调了精准医疗的潜力，展示了多组学整合和...