瑞典全国队列研究揭示儿童呼吸道合胞病毒感染重症风险因素：聚焦健康足月婴儿的脆弱性

本研究针对儿童呼吸道合胞病毒（RSV）感染重症结局的风险因素开展全国性队列分析，发现除合并症外，冬季出生、小于胎龄、多胎出生及存在0-3岁兄姐等因素显著增加ICU入住或死亡风险。研究强调RSV重症常累及3月龄以下健康足月儿，为优化免疫策略提供关键证据。

　　

呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus, RSV）是全球范围内婴幼儿急性下呼吸道感染的主要病原体，尤其在低收入和中等收入国家造成沉重疾病负担。2019年，全球5岁以下儿童中RSV感染病例高达3300万例，导致360万住院和超过10万死亡。即使在欧洲这样的高收入地区，每年仍有约24.5万名5岁以下儿童因RSV住院，其中75%为1岁以下婴儿。在瑞典，每年约有2000名儿童因RSV住院，接近10%需要重症监护。尽管RSV住院的风险因素已被广泛研究，但对死亡、重症监护室（ICU）入住和长期住院等严重结局的特定风险因素了解有限。以往研究多因样本量小、单中心设计或随访时间短而受限，难以对罕见但关键的严重结局进行深入分析。

随着RSV免疫预防的最新进展，无论是长效单克隆抗体还是母体疫苗接种，都为预防RSV提供了新工具，并显示出能够将RSV住院和重症结局减少约80%的高效保护效果。鉴于这些新策略的高有效性，识别重症结局最高风险人群对于制定免疫指南和指导公共卫生政策变得至关重要。瑞典在2025年4月发布了新国家指南，计划在2025–2026RSV季节为所有3个月以下婴儿以及在RSV季节期间12个月以下有重症RSV感染风险因素的儿童推荐使用尼塞维单抗（nirsevimab）。24个月以下且在第二RSV季节仍处于高风险中的儿童也符合条件。在此背景下，了解严重疾病的特定风险因素对于指导未来策略发展和优化资源分配至关重要。

为此，由Giulia Dallagiacoma、Cecilia Lundholm、Awad I. Smew、Emma Caffrey Osvald、Pekka Vartiainen、Santtu Heinonen、Tobias Alfvén、Catarina Almqvist和Samuel Rhedin组成的研究团队，利用瑞典全国注册数据，开展了一项大规模队列研究，旨在识别与儿童RSV感染严重结局相关的社会人口学风险因素和合并症。该研究最近发表在《The Lancet Regional Health - Europe》上。

研究团队使用了多个国家级注册数据库，包括总人口注册（Total Population Register, TPR）、国家患者注册（National Patient Register, NPR）、医疗出生注册（Medical Birth Register, MBR）、瑞典处方药注册（Swedish Prescribed Drug Register, SPDR）、国家死因注册（National Cause of Death Register）、劳动力市场研究纵向集成数据库（Longitudinal Integrated Database for Labor Market Studies, LISA）、多代注册（Multi-Generation Register, MGR）和瑞典重症监护注册（Swedish Intensive Care Registry, SIR）。研究纳入2001年至2022年间在瑞典出生的所有儿童，排除了出生后7天内死亡、无法链接到母亲标识符或存在重复记录的个体，最终分析了2,354,302名儿童。其中38,919名（1.65%）有RSV感染诊断记录。主要结局指标是RSV相关死亡或ICU入住（因统计效能有限而合并分析）以及 prolonged hospitalization（住院时间≥7天）。统计分析采用多变量Cox回归模型计算调整风险比（aHR）和95%置信区间（CI），并针对非比例风险使用灵活参数生存模型。

研究结果显示，在全部队列中，1232名儿童经历了RSV相关ICU入住（n=1210）或死亡（n=27）。多变量分析显示，冬季出生（HR 2.96, 95% CI: 2.53–3.46）、小于胎龄（small for gestational age, SGA）（aHR 3.91, 95% CI: 3.08–4.97）、多胎出生（aHR 3.43, 95% CI: 2.80–4.21）、有0-3岁兄姐（aHR 2.92, 95% CI: 2.57–3.31）、有兄姐在4岁前因下呼吸道感染（LRTI）住院（aHR 2.40, 95% CI: 1.54–3.74）以及严重潜在合并症与ICU入住或死亡风险增加显著相关。母亲年龄、哮喘家族史和有4-6岁兄姐略增加风险，而性别、孕期吸烟暴露和父母出生国等因素无关。

在仅包括有RSV感染诊断记录的儿童亚组分析中，大多数因素仍与ICU入住或死亡相关，但风险比略有减弱，尤其是社会人口学因素。出生SGA（aHR 2.74, 95% CI: 2.16–3.47）、早产（极早产：aHR 3.74, 95% CI: 2.81–4.98；极度早产：aHR 5.70, 95% CI: 4.18–7.77）和严重潜在合并症保持最强关联。

对于 prolonged hospitalization（≥7天），全队列中共有3766名儿童。风险因素与ICU入住或死亡相似，包括冬季出生（HR 3.13, 95% CI: 2.86–3.43）、SGA（aHR 2.22, 95% CI: 1.87–2.62）、多胎出生（aHR 3.63, 95% CI: 3.24–4.06）、有0-3岁兄姐（aHR 2.91, 95% CI: 2.71–3.12）和早产（极早产：aHR 10.85, 95% CI: 9.14–12.87；极度早产：aHR 19.19, 95% CI: 15.46–23.81）。合并症也增加 prolonged hospitalization 风险，特别是严重先天性心脏病（CHD）（aHR 7.18, 95% CI: 5.85–8.81）、唐氏综合征（Down syndrome）（aHR 7.53, 95% CI: 5.84–9.72）和其他严重合并症（aHR 9.08, 95% CI: 8.39–9.83）。

值得注意的是，尽管合并症和早产是严重RSV感染的已知风险因素，但研究发现多数发生严重结局的新生儿和婴儿是先前健康且足月出生的。 specifically，在3个月以下的婴儿中，死亡或需要ICU入住的个体中59.8%没有合并症， prolonged hospitalization 中66.8%属于健康足月儿。相比之下，合并症在较大年龄儿童的重症结局中作用更显著。ICU入住儿童的中位年龄为1.9个月，其中500名（41.3%）有潜在合并症。合并症在3个月以下重症病例中比在较大年龄儿童中更少见（40.3% vs 71.6%, p<0.0001）。

研究的优势在于利用国家注册数据，覆盖全瑞典人口，样本量大，能够分析罕见结局，结果可推广到其他类似医疗体系的高收入地区。局限性包括RSV诊断实践随时间地区可能变化，缺乏临床数据，以及2008年前ICU数据缺失可能低估总负担。

综上所述，这项全国性队列研究揭示了儿童RSV感染重症结局的多种风险因素，强调严重RSV疾病常影响3个月以下的健康足月婴儿，而不仅仅是那些有严重合并症的个体。风险因素如SGA、多胎出生和年幼兄姐目前并未全部纳入RSV免疫策略，但应考虑用于更好 targeting 脆弱婴儿。研究结果支持扩大免疫资格标准，结合针对父母的公共卫生干预，以更有效保护最脆弱婴儿群体。